En studie av LY2606368 (Prexasertib) hos pasienter med solide svulster med replikativ stress eller homolog reparasjonsmangel

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha en patologisk bekreftet fremskreden solid svulst som standardbehandling som har vist seg å gi klinisk fordel ikke eksisterer eller ikke lenger er effektiv.

• Deltakere må ha ett av følgende (bekreftet via målrettet NextGeneration-sekvensering [NGS] ved bruk av DFCI/BWH OncoPanel eller en annen CLIA-sertifisert metode):

  • For den replikative stress-kohorten: MYC-amplifikasjon, CCNE1-amplifikasjon, Rb-tap, FBXW7-mutasjon eller en annen genomisk abnormitet som indikerer replikativt stress som avtalt med hovedetterforskeren. ELLER
  • For HR-mangelkohorten: genomisk eller somatisk mutasjon i BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATR, ATM, CHK2, Fanconi anemi pathway-genene, eller en annen genomisk eller somatisk mutasjon i et kjent HR-gen som avtalt med rektor etterforsker.
  • For CCNE1-kohorten: CCNE1-amplifikasjon på 6 ganger eller mer. Pasienter med borderline amplifikasjonsnivåer kan vurderes etter godkjenning fra den overordnede hovedforskeren.
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥ 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus < 2

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 K/uL
  • Blodplateantall ≥ 100 K/uL
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (med eller uten transfusjonsstøtte)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell ULN, med mindre levermetastaser er tilstede, og da er ≤ 5 × institusjonell ULN akseptabelt
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institusjonell ULN
• Deltakere som melder seg på HR- eller replikativt stress-kohorter i løpet av trinn 1 må ha sykdom som er mottakelig for biopsi og være villige til å gjennomgå en tumorbiopsi før behandling.
• De potensielle effektene av bruk av LY2606368 under graviditet og amming er ikke kjent. Ikke-kliniske studier av LY2606368 på graviditet og fosterutvikling er ikke utført. For å minimere potensiell risiko bør menn og kvinner med reproduksjonspotensial bruke medisinsk godkjente prevensjonstiltak under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose av LY2606368. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 3 måneder etter fullført administrering av LY2606368.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• QTcF-verdi på ≤ 470 msek på screening-elektrokardiogram (EKG)

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi, annen undersøkelsesbehandling eller biologisk behandling, større kirurgi eller strålebehandling innen 3 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før den planlagte første dosen av LY2606368-behandling.
• Deltakere som ikke har kommet seg til kvalifikasjonsnivåer fra tidligere toksisitet eller uønskede hendelser som et resultat av tidligere behandling før studien.
• Deltakere som tidligere har fått behandling med en CHK1-hemmer.
• Deltakere som tidligere har fått strålebehandling til > 25 % av benmargen.
• Deltakere med kjente ubehandlede hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger. Deltakere med en historie med hjernemetastaser som har blitt behandlet, som ikke lenger tar kortikosteroider og har vært stabile på bildediagnostikk i minst en måned etter avsluttet behandling er tillatt.
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som LY2606368.
• Deltakere med en personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, NYHA klasse III/IV hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, hjerteinfarkt innen 3 måneder etter påmelding, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studien krav.
• Gravide eller ammende kvinner. De potensielle effektene av bruk av LY2606368 under graviditet og amming er ikke kjent, og LY2606368 har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter.
• Kjente HIV-positive deltakere er ikke kvalifiserte fordi disse deltakerne har økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført på HIV-positive deltakere når det er indisert.
• Deltakere som melder seg på HR- eller replikativ stress-kohorten i løpet av trinn 1 kan ikke være på antikoagulantbehandling med mindre den behandlende etterforskeren har ansett det som trygt å holde midlertidig for å lette tumorbiopsien før behandling.