Un estudio de LY2606368 (Prexasertib) en pacientes con tumores sólidos con estrés replicativo o deficiencia de reparación homóloga

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un tumor sólido avanzado confirmado patológicamente para el cual no existe una terapia estándar que haya demostrado brindar un beneficio clínico o ya no sea efectiva.

• Los participantes deben tener uno de los siguientes (confirmado a través de la secuenciación de próxima generación [NGS] dirigida utilizando el DFCI/BWH OncoPanel u otro método certificado por CLIA):

  • Para la cohorte de estrés replicativo: amplificación de MYC, amplificación de CCNE1, pérdida de Rb, mutación FBXW7 u otra anomalía genómica indicativa de estrés replicativo según lo acordado con el investigador principal. O
  • Para la cohorte de deficiencia de HR: mutación genómica o somática en BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATR, ATM, CHK2, los genes de la vía de la anemia de Fanconi u otra mutación genómica o somática en un gen HR conocido según lo acordado con el director investigador.
  • Para la cohorte CCNE1: amplificación CCNE1 de 6 veces o más. Los pacientes con niveles limítrofes de amplificación pueden ser considerados luego de la aprobación del investigador principal general.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG < 2

• Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 K/uL
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 K/uL
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (con o sin soporte transfusional)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal institucional (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN institucional, a menos que haya metástasis hepáticas y entonces ≤ 5 × ULN institucional es aceptable
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN institucional
• Los participantes que se inscriban en las cohortes de HR o estrés replicativo durante la Etapa 1 deben tener una enfermedad susceptible de biopsia y estar dispuestos a someterse a una biopsia tumoral previa al tratamiento.
• Se desconocen los efectos potenciales del uso de LY2606368 durante el embarazo y la lactancia. No se han realizado estudios no clínicos de LY2606368 sobre el embarazo y el desarrollo fetal. Para minimizar cualquier riesgo potencial, los hombres y mujeres con potencial reproductivo deben usar precauciones anticonceptivas médicamente aprobadas durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de LY2606368. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización de la administración de LY2606368.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Valor QTcF de ≤ 470 ms en el electrocardiograma de detección (EKG)

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia, otra terapia de investigación o biológica, cirugía mayor o radioterapia dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de la primera dosis planificada de la terapia LY2606368.
• Participantes que no se han recuperado a los niveles de elegibilidad de toxicidad previa o eventos adversos como resultado de un tratamiento anterior al estudio.
• Participantes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de CHK1.
• Participantes que hayan recibido radioterapia previa en > 25 % de la médula ósea.
• Los participantes con metástasis cerebrales no tratadas conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Se permiten participantes con antecedentes de metástasis cerebrales que han sido tratados, que ya no toman corticosteroides y han permanecido estables en las imágenes durante al menos un mes después del final del tratamiento.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a LY2606368.
• Participantes con antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca clase III/IV de la NYHA, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, infarto de miocardio dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del estudio requisitos
• Hembras gestantes o lactantes. Los efectos potenciales del uso de LY2606368 durante el embarazo y la lactancia no se conocen y LY2606368 tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos.
• Los participantes que se sabe que son VIH positivos no son elegibles porque estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando son tratados con terapia supresora de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes seropositivos cuando esté indicado.
• Los participantes que se inscriban en la cohorte de HR o estrés replicativo durante la Etapa 1 no pueden estar en terapia anticoagulante a menos que el investigador tratante haya considerado seguro mantenerlos temporalmente para facilitar la biopsia del tumor previa al tratamiento.