Uno studio su LY2606368 (Prexasertib) in pazienti con tumori solidi con stress replicativo o deficit di riparazione omologa

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un tumore solido avanzato patologicamente confermato per il quale la terapia standard dimostrata di fornire benefici clinici non esiste o non è più efficace.

• I partecipanti devono avere uno dei seguenti (confermato tramite sequenziamento NextGeneration mirato [NGS] utilizzando DFCI/BWH OncoPanel o un altro metodo certificato CLIA):

  • Per la coorte di stress replicativo: amplificazione MYC, amplificazione CCNE1, perdita di Rb, mutazione FBXW7 o un'altra anomalia genomica indicativa di stress replicativo come concordato con il ricercatore principale. O
  • Per la coorte con deficit di HR: mutazione genomica o somatica nei geni BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATR, ATM, CHK2, della via dell'anemia di Fanconi o un'altra mutazione genomica o somatica in un gene HR noto come concordato con il preside investigatore.
  • Per la coorte CCNE1: amplificazione CCNE1 di 6 volte o superiore. I pazienti con livelli di amplificazione borderline possono essere presi in considerazione dopo l'approvazione del ricercatore principale generale.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico.
• Età ≥ 18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG < 2

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 K/uL
  • Conta piastrinica ≥ 100 K/uL
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL (con o senza supporto trasfusionale)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale, a meno che non siano presenti metastasi epatiche e quindi ≤ 5 × ULN istituzionale è accettabile
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN istituzionale
• I partecipanti che si iscrivono alle HR o alle coorti di stress replicativo durante la Fase 1 devono avere una malattia suscettibile di biopsia ed essere disposti a sottoporsi a una biopsia tumorale pre-trattamento.
• I potenziali effetti dell'uso di LY2606368 durante la gravidanza e l'allattamento non sono noti. Non sono stati condotti studi preclinici su LY2606368 sulla gravidanza e sullo sviluppo fetale. Per ridurre al minimo eventuali rischi potenziali, uomini e donne con potenziale riproduttivo devono utilizzare precauzioni contraccettive approvate dal punto di vista medico durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di LY2606368. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo il completamento della somministrazione di LY2606368.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Valore QTcF ≤ 470 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG)

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno avuto chemioterapia, altra terapia sperimentale o biologica, chirurgia maggiore o radioterapia entro 3 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima della prima dose pianificata della terapia LY2606368.
• - Partecipanti che non si sono ripresi ai livelli di ammissibilità da precedenti tossicità o eventi avversi a seguito di un precedente trattamento prima dello studio.
• - Partecipanti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore CHK1.
• - Partecipanti che hanno ricevuto una precedente radioterapia su > 25% del midollo osseo.
• I partecipanti con metastasi cerebrali note non trattate dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. Sono ammessi i partecipanti con una storia di metastasi cerebrali che sono state trattate, non stanno più assumendo corticosteroidi e sono rimasti stabili all'imaging per almeno un mese dopo la fine del trattamento.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a LY2606368.
• - Partecipanti con una storia personale o familiare di sindrome del QT lungo.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca di classe NYHA III/IV, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, infarto del miocardio entro 3 mesi dall'arruolamento o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la compliance allo studio requisiti.
• Donne incinte o che allattano. I potenziali effetti dell'uso di LY2606368 durante la gravidanza e l'allattamento al seno non sono noti e LY2606368 ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi.
• I partecipanti noti per l'HIV non sono ammissibili perché questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi nei partecipanti sieropositivi quando indicato.
• I partecipanti che si iscrivono all'HR o alla coorte di stress replicativo durante la Fase 1 potrebbero non essere in terapia anticoagulante a meno che lo sperimentatore curante non abbia ritenuto sicuro sospendere temporaneamente per facilitare la biopsia tumorale pre-trattamento.