Eine Studie zu LY2606368 (Prexasertib) bei Patienten mit soliden Tumoren mit replikativem Stress oder homologem Reparaturmangel

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen pathologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumor haben, für den eine Standardtherapie mit nachgewiesenem klinischem Nutzen nicht existiert oder nicht mehr wirksam ist.

• Die Teilnehmer müssen eines der folgenden Merkmale aufweisen (bestätigt durch gezielte NextGeneration-Sequenzierung [NGS] mit dem DFCI/BWH OncoPanel oder einer anderen CLIA-zertifizierten Methode):

  • Für die Kohorte mit replikativem Stress: MYC-Amplifikation, CCNE1-Amplifikation, Rb-Verlust, FBXW7-Mutation oder eine andere genomische Anomalie, die auf replikativen Stress hinweist, wie mit dem leitenden Prüfarzt vereinbart. ODER
  • Für die HR-Defizienz-Kohorte: genomische oder somatische Mutation in BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATR, ATM, CHK2, den Genen des Fanconi-Anämie-Signalwegs oder eine andere genomische oder somatische Mutation in einem bekannten HR-Gen, wie mit dem Schulleiter vereinbart Ermittler.
  • Für die CCNE1-Kohorte: CCNE1-Amplifikation von 6-fach oder höher. Patienten mit grenzwertigen Amplifikationswerten können nach Genehmigung durch den gesamten Hauptprüfarzt in Betracht gezogen werden.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus < 2

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 K/uL
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 K/uL
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dL (mit oder ohne Transfusionsunterstützung)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutioneller ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, und dann ist ≤ 5 × institutioneller ULN akzeptabel
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN
• Teilnehmer, die sich in Phase 1 in die HR- oder replikative Stress-Kohorten einschreiben, müssen eine biopsiefähige Krankheit haben und bereit sein, sich einer Tumorbiopsie vor der Behandlung zu unterziehen.
• Die möglichen Auswirkungen der Anwendung von LY2606368 während der Schwangerschaft und Stillzeit sind nicht bekannt. Präklinische Studien mit LY2606368 zur Schwangerschaft und fötalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt. Um mögliche Risiken zu minimieren, sollten gebärfähige Männer und Frauen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis von LY2606368 medizinisch zugelassene Verhütungsmaßnahmen anwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach Abschluss der Verabreichung von LY2606368 eine angemessene Verhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• QTcF-Wert von ≤ 470 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG)

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die sich innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor der geplanten ersten Dosis der LY2606368-Therapie einer Chemotherapie, einer anderen Prüf- oder biologischen Therapie, einem größeren chirurgischen Eingriff oder einer Strahlentherapie unterzogen haben.
• Teilnehmer, die sich aufgrund früherer Behandlungen vor der Studie von früheren Toxizitäten oder unerwünschten Ereignissen nicht auf die Eignungsniveaus erholt haben.
• Teilnehmer, die zuvor mit einem CHK1-Inhibitor behandelt wurden.
• Teilnehmer, die zuvor eine Strahlentherapie von > 25 % des Knochenmarks erhalten haben.
• Teilnehmer mit bekanntermaßen unbehandelten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte, die keine Kortikosteroide mehr einnehmen und bei denen die Bildgebung für mindestens einen Monat nach Ende der Behandlung stabil war, sind zugelassen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie LY2606368 zurückzuführen sind.
• Teilnehmer mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte des Long-QT-Syndroms.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III/IV, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten nach der Einschreibung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studie einschränken würden Anforderungen.
• Schwangere oder stillende Frauen. Die möglichen Wirkungen der Anwendung von LY2606368 während der Schwangerschaft und Stillzeit sind nicht bekannt und LY2606368 hat das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen.
• Bekanntermaßen HIV-positive Teilnehmer sind nicht teilnahmeberechtigt, da diese Teilnehmer einem erhöhten Risiko für tödliche Infektionen ausgesetzt sind, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden. Gegebenenfalls werden geeignete Studien mit HIV-positiven Teilnehmern durchgeführt.
• Teilnehmer, die sich in Phase 1 in die HR- oder replikative Stress-Kohorte einschreiben, dürfen keine Antikoagulanzientherapie erhalten, es sei denn, der behandelnde Prüfarzt hat es für sicher erachtet, vorübergehend anzuhalten, um die Tumorbiopsie vor der Behandlung zu erleichtern.