Een studie van LY2606368 (Prexasertib) bij patiënten met solide tumoren met replicatieve stress of homologe reparatiedeficiëntie

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een pathologisch bevestigde gevorderde solide tumor hebben waarvoor de standaardtherapie waarvan bewezen is dat ze klinisch voordeel biedt, niet bestaat of niet langer effectief is.

• Deelnemers moeten een van de volgende hebben (bevestigd via gerichte NextGeneration sequencing [NGS] met behulp van het DFCI/BWH OncoPanel of een andere CLIA-gecertificeerde methode):

  • Voor het replicatieve stresscohort: MYC-amplificatie, CCNE1-amplificatie, Rb-verlies, FBXW7-mutatie of een andere genomische afwijking die indicatief is voor replicatieve stress, zoals overeengekomen met de hoofdonderzoeker. OF
  • Voor het HR-deficiëntiecohort: genomische of somatische mutatie in BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATR, ATM, CHK2, de Fanconi anemia pathway-genen, of een andere genomische of somatische mutatie in een bekend HR-gen zoals overeengekomen met de opdrachtgever onderzoeker.
  • Voor het CCNE1-cohort: CCNE1-amplificatie van 6-voudig of meer. Patiënten met borderline-amplificatieniveaus kunnen worden overwogen na goedkeuring door de algemene hoofdonderzoeker.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥ 20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan, MRI of schuifmaten door klinisch onderzoek.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus < 2

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 K/uL
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 K/uL
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dL (met of zonder transfusieondersteuning)
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionele ULN, tenzij levermetastasen aanwezig zijn en dan is ≤ 5 × institutionele ULN acceptabel
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 × institutionele ULN
• Deelnemers die zich inschrijven voor de HR- of replicatieve stress-cohorten tijdens fase 1 moeten een ziekte hebben die vatbaar is voor biopsie en bereid zijn om een ​​tumorbiopsie voorafgaand aan de behandeling te ondergaan.
• De mogelijke effecten van het gebruik van LY2606368 tijdens zwangerschap en borstvoeding zijn niet bekend. Niet-klinische onderzoeken met LY2606368 naar zwangerschap en ontwikkeling van de foetus zijn niet uitgevoerd. Om mogelijke risico's te minimaliseren, moeten mannen en vrouwen met voortplantingsvermogen medisch goedgekeurde voorbehoedsmiddelen gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis LY2606368. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden na voltooiing van de toediening van LY2606368.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• QTcF-waarde van ≤ 470 msec op screening-elektrocardiogram (EKG)

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie, andere experimentele of biologische therapie, grote operatie of radiotherapie hebben gehad binnen 3 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan de geplande eerste dosis LY2606368-therapie.
• Deelnemers die niet zijn hersteld tot geschiktheidsniveaus van eerdere toxiciteit of bijwerkingen als gevolg van eerdere behandeling voorafgaand aan het onderzoek.
• Deelnemers die eerder zijn behandeld met een CHK1-remmer.
• Deelnemers die eerder zijn bestraald tot > 25% van het beenmerg.
• Deelnemers met bekende onbehandelde hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren. Deelnemers met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen die zijn behandeld, geen corticosteroïden meer gebruiken en stabiel zijn op beeldvorming gedurende ten minste een maand na het einde van de behandeling, zijn toegestaan.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als LY2606368.
• Deelnemers met een persoonlijke of familiegeschiedenis van het lange QT-syndroom.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, NYHA klasse III/IV hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, myocardinfarct binnen 3 maanden na inschrijving, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van het onderzoek zouden beperken vereisten.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. De mogelijke effecten van het gebruik van LY2606368 tijdens zwangerschap en borstvoeding zijn niet bekend en LY2606368 kan teratogene of abortieve effecten hebben.
• Bekende hiv-positieve deelnemers komen niet in aanmerking omdat deze deelnemers een verhoogd risico lopen op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij hiv-positieve deelnemers.
• Deelnemers die zich inschrijven voor het HR- of replicatieve-stresscohort tijdens fase 1 mogen geen antistollingstherapie ondergaan, tenzij de behandelend onderzoeker het veilig acht om deze tijdelijk vast te houden om de tumorbiopsie voorafgaand aan de behandeling te vergemakkelijken.