Badanie LY2606368 (Prexasertib) u pacjentów z guzami litymi ze stresem replikacyjnym lub niedoborem naprawy homologicznej

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć patologicznie potwierdzonego zaawansowanego guza litego, w przypadku którego standardowa terapia przynosząca korzyści kliniczne nie istnieje lub jest już nieskuteczna.

• Uczestnicy muszą mieć jedno z poniższych kryteriów (potwierdzone poprzez ukierunkowane sekwencjonowanie NextGeneration [NGS] przy użyciu DFCI/BWH OncoPanel lub innej metody certyfikowanej przez CLIA):

  • Dla kohorty stresu replikacyjnego: amplifikacja MYC, amplifikacja CCNE1, utrata Rb, mutacja FBXW7 lub inna nieprawidłowość genomowa wskazująca na stres replikacyjny, zgodnie z ustaleniami z głównym badaczem. LUB
  • Dla kohorty z niedoborem HR: mutacja genomowa lub somatyczna w BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATR, ATM, CHK2, genach szlaku niedokrwistości Fanconiego lub inna mutacja genomowa lub somatyczna w znanym genie HR zgodnie z ustaleniami z dyrektorem badacz.
  • Dla kohorty CCNE1: amplifikacja CCNE1 6-krotna lub większa. Pacjenci z granicznymi poziomami amplifikacji mogą być brani pod uwagę po zatwierdzeniu przez głównego badacza.
• U uczestników musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica, którą należy zarejestrować w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian węzłowych) wynosząca ≥ 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności wg ECOG < 2

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 K/ul
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 K/ul
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (z lub bez wspomagania transfuzji)
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • AspAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × GGN w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, wtedy ≤ 5 × GGN w placówce jest dopuszczalne
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN w placówce
• Uczestnicy zapisani do kohort HR lub kohort stresu replikacyjnego podczas Etapu 1 muszą mieć chorobę podatną na biopsję i być chętni do poddania się biopsji guza przed leczeniem.
• Potencjalne skutki stosowania LY2606368 podczas ciąży i laktacji nie są znane. Nie przeprowadzono nieklinicznych badań LY2606368 dotyczących ciąży i rozwoju płodu. Aby zminimalizować potencjalne ryzyko, mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować zatwierdzone medycznie środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki LY2606368. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, w czasie trwania udziału w badaniu i przez 3 miesiące po zakończeniu podawania LY2606368.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Wartość QTcF ≤ 470 ms w elektrokardiogramie przesiewowym (EKG)

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, inną terapię eksperymentalną lub biologiczną, poważną operację lub radioterapię w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed planowaną pierwszą dawką terapii LY2606368.
• Uczestnicy, którzy nie wrócili do poziomów kwalifikowalności po wcześniejszej toksyczności lub zdarzeniach niepożądanych w wyniku wcześniejszego leczenia przed badaniem.
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej leczenie inhibitorem CHK1.
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej radioterapię do > 25% szpiku kostnego.
• Uczestnicy ze stwierdzonymi nieleczonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Dopuszczeni są uczestnicy z historią przerzutów do mózgu, którzy byli leczeni, nie przyjmują już kortykosteroidów i są stabilni w badaniach obrazowych przez co najmniej jeden miesiąc po zakończeniu leczenia.
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do LY2606368.
• Uczestnicy z osobistą lub rodzinną historią zespołu długiego QT.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, niewydolność serca klasy III/IV NYHA, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy od włączenia do badania lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z badaniem wymagania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Potencjalne skutki stosowania LY2606368 podczas ciąży i karmienia piersią nie są znane, a LY2606368 ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne.
• Znani uczestnicy HIV-pozytywni nie kwalifikują się, ponieważ ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia terapią hamującą szpik kostny. Odpowiednie badania zostaną przeprowadzone na osobach zakażonych wirusem HIV, jeśli jest to wskazane.
• Uczestnicy zapisani do kohorty HR lub kohorty stresu replikacyjnego podczas Etapu 1 mogą nie być w trakcie leczenia przeciwkrzepliwego, chyba że prowadzący badanie uzna za bezpieczne tymczasowe wstrzymanie w celu ułatwienia wykonania biopsji guza przed leczeniem.