Une étude sur LY2606368 (prexasertib) chez des patients atteints de tumeurs solides présentant un stress réplicatif ou un déficit de réparation homologue

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir une tumeur solide avancée confirmée pathologiquement pour laquelle il n'existe pas ou n'est plus efficace de traitement standard dont il a été prouvé qu'il apporte un bénéfice clinique.

• Les participants doivent avoir l'un des éléments suivants (confirmé via le séquençage NextGeneration [NGS] ciblé à l'aide du DFCI/BWH OncoPanel ou d'une autre méthode certifiée CLIA) :

  • Pour la cohorte de stress réplicatif : amplification MYC, amplification CCNE1, perte de Rb, mutation FBXW7 ou autre anomalie génomique indiquant un stress réplicatif, comme convenu avec le chercheur principal. OU
  • Pour la cohorte de déficience HR : mutation génomique ou somatique dans BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATR, ATM, CHK2, les gènes de la voie de l'anémie de Fanconi, ou une autre mutation génomique ou somatique dans un gène HR connu, en accord avec le directeur enquêteur.
  • Pour la cohorte CCNE1 : amplification CCNE1 de 6 fois ou plus. Les patients présentant des niveaux d'amplification limites peuvent être pris en compte après l'approbation de l'investigateur principal général.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG < 2

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 K/uL
  • Numération plaquettaire ≥ 100 K/uL
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (avec ou sans soutien transfusionnel)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, puis ≤ 5 × LSN institutionnelle est acceptable
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN institutionnelle
• Les participants qui s'inscrivent aux cohortes HR ou de stress réplicatif au cours de l'étape 1 doivent avoir une maladie qui se prête à la biopsie et être disposés à subir une biopsie tumorale avant le traitement.
• Les effets potentiels de l'utilisation de LY2606368 pendant la grossesse et l'allaitement ne sont pas connus. Aucune étude non clinique de LY2606368 sur la grossesse et le développement fœtal n'a été réalisée. Afin de minimiser les risques potentiels, les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des précautions contraceptives médicalement approuvées pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de LY2606368. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après la fin de l'administration de LY2606368.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Valeur QTcF ≤ 470 msec sur l'électrocardiogramme de dépistage (EKG)

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une chimiothérapie, une autre thérapie expérimentale ou biologique, une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant la première dose prévue de thérapie LY2606368.
• Participants qui n'ont pas récupéré les niveaux d'éligibilité suite à une toxicité antérieure ou à des événements indésirables à la suite d'un traitement antérieur avant l'étude.
• Participants ayant déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de CHK1.
• Participants ayant déjà reçu une radiothérapie sur > 25 % de la moelle osseuse.
• Les participants présentant des métastases cérébrales non traitées connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Les participants ayant des antécédents de métastases cérébrales qui ont été traités, ne prennent plus de corticostéroïdes et sont stables à l'imagerie depuis au moins un mois après la fin du traitement sont autorisés.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à LY2606368.
• Participants ayant des antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque de classe NYHA III/IV, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un infarctus du myocarde dans les 3 mois suivant l'inscription, ou une maladie psychiatrique/des situations sociales qui limiteraient la conformité à l'étude exigences.
• Femelles gestantes ou allaitantes. Les effets potentiels de l'utilisation du LY2606368 pendant la grossesse et l'allaitement ne sont pas connus et le LY2606368 peut avoir des effets tératogènes ou abortifs.
• Les participants séropositifs connus ne sont pas éligibles car ils courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie suppressive de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez les participants séropositifs, le cas échéant.
• Les participants s'inscrivant dans la cohorte HR ou de stress réplicatif au cours de l'étape 1 peuvent ne pas suivre un traitement anticoagulant à moins que l'investigateur traitant n'ait jugé sûr de les retenir temporairement pour faciliter la biopsie tumorale avant le traitement.