Исследование LY2606368 (прексасертиб) у пациентов с солидными опухолями с репликативным стрессом или дефицитом гомологичной репарации

Критерии включения:

• Участники должны иметь патологически подтвержденную прогрессирующую солидную опухоль, для которой стандартная терапия, обеспечивающая клиническую пользу, не существует или больше не эффективна.

• Участники должны иметь одно из следующего (подтверждено с помощью целевого секвенирования NextGeneration [NGS] с использованием DFCI/BWH OncoPanel или другого метода, сертифицированного CLIA):

  • Для когорты репликативного стресса: амплификация MYC, амплификация CCNE1, потеря Rb, мутация FBXW7 или другая геномная аномалия, указывающая на репликативный стресс, по согласованию с главным исследователем. ИЛИ
  • Для когорты с дефицитом HR: геномная или соматическая мутация в BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATR, ATM, CHK2, генах пути анемии Фанкони или другая геномная или соматическая мутация в известном гене HR по согласованию с основным следователь.
  • Для когорты CCNE1: усиление CCNE1 в 6 раз или больше. Пациенты с пограничными уровнями амплификации могут быть рассмотрены после получения одобрения главного исследователя.
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥ 20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм со спиральной компьютерной томографией, МРТ или штангенциркулем при клиническом осмотре.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Статус производительности ECOG < 2

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 К/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 K/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (с трансфузионной поддержкой или без нее)
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
  • АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения, если нет метастазов в печени, и тогда допустимо ≤ 5 × ВГН учреждения
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН учреждения
• Участники, зачисленные в когорты HR или репликативного стресса на этапе 1, должны иметь заболевание, поддающееся биопсии, и быть готовыми пройти биопсию опухоли до лечения.
• Потенциальные последствия использования LY2606368 во время беременности и кормления грудью неизвестны. Доклинические исследования LY2606368 на беременность и развитие плода не проводились. Чтобы свести к минимуму любые потенциальные риски, мужчины и женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать одобренные с медицинской точки зрения меры контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы LY2606368. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения введения LY2606368.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Значение QTcF ≤ 470 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ)

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию, другую исследовательскую или биологическую терапию, серьезную операцию или лучевую терапию в течение 3 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина C) до запланированной первой дозы терапии LY2606368.
• Участники, которые не восстановились до уровней приемлемости после предыдущей токсичности или побочных эффектов в результате предыдущего лечения до исследования.
• Участники, ранее получавшие лечение ингибитором CHK1.
• Участники, получившие ранее лучевую терапию > 25% костного мозга.
• Участники с известными нелечеными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений. Допускаются участники с метастазами в головной мозг в анамнезе, которые лечились, больше не принимают кортикостероиды и сохраняли стабильность при визуализации в течение как минимум одного месяца после окончания лечения.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу LY2606368.
• Участники с личным или семейным анамнезом синдрома удлиненного интервала QT.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, сердечную недостаточность класса III/IV по NYHA, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, инфаркт миокарда в течение 3 месяцев после включения в исследование или психическое заболевание/социальные ситуации, ограничивающие соблюдение режима исследования. требования.
• Беременные или кормящие женщины. Потенциальные эффекты использования LY2606368 во время беременности и кормления грудью неизвестны, и LY2606368 может оказывать тератогенное или абортивное действие.
• Известные ВИЧ-положительные участники не подходят, потому что эти участники подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга. При наличии показаний будут проведены соответствующие исследования на ВИЧ-положительных участниках.
• Участники, зачисленные в когорту HR или репликативного стресса на этапе 1, не могут получать антикоагулянтную терапию, если только лечащий исследователь не сочтет безопасным временное удержание для облегчения биопсии опухоли перед лечением.