Studie LY2606368 (Prexasertib) u pacientů se solidními nádory s replikativním stresem nebo homologním deficitem opravy

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít patologicky potvrzený pokročilý solidní nádor, u kterého standardní terapie prokazatelně klinicky přínosná neexistuje nebo již není účinná.

• Účastníci musí mít jedno z následujících (potvrzeno cíleným sekvenováním NextGeneration [NGS] pomocí DFCI/BWH OncoPanel nebo jinou metodou certifikovanou CLIA):

  • Pro kohortu s replikativním stresem: amplifikace MYC, amplifikace CCNE1, ztráta Rb, mutace FBXW7 nebo jiná genomická abnormalita svědčící o replikativním stresu, jak bylo dohodnuto s hlavním zkoušejícím. NEBO
  • Pro kohortu s deficitem HR: genomická nebo somatická mutace v BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATR, ATM, CHK2, geny dráhy Fanconiho anémie nebo jiná genomická nebo somatická mutace ve známém genu HR po dohodě s ředitelem vyšetřovatel.
  • Pro kohortu CCNE1: CCNE1 amplifikace 6násobná nebo větší. Pacienti s hraničními hladinami amplifikace mohou být zvažováni po schválení hlavním zkoušejícím.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG < 2

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 K/ul
  • Počet krevních destiček ≥ 100 K/ul
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (s podporou transfuze nebo bez ní)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ústavní ULN, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech a pak je přijatelný ≤ 5 × ústavní ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ústavní ULN
• Účastníci, kteří se zapisují do kohorty HR nebo replikativního stresu během fáze 1, musí mít onemocnění, které je přístupné biopsii, a musí být ochotni podstoupit biopsii nádoru před léčbou.
• Potenciální účinky užívání LY2606368 během těhotenství a kojení nejsou známy. Neklinické studie LY2606368 týkající se těhotenství a vývoje plodu nebyly provedeny. Aby se minimalizovala jakákoli potenciální rizika, měli by muži a ženy s reprodukčním potenciálem během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce LY2606368 používat lékařsky schválená antikoncepční opatření. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po dokončení podávání LY2606368.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Hodnota QTcF ≤ 470 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG)

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, jinou výzkumnou nebo biologickou terapii, velkou operaci nebo radioterapii během 3 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před plánovanou první dávkou terapie LY2606368.
• Účastníci, kteří se nezotavili na úroveň způsobilosti z předchozí toxicity nebo nežádoucích příhod v důsledku předchozí léčby před studií.
• Účastníci, kteří podstoupili předchozí léčbu inhibitorem CHK1.
• Účastníci, kteří předtím podstoupili radiační terapii na > 25 % kostní dřeně.
• Účastníci se známými neléčenými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Povoleni jsou účastníci s mozkovými metastázami v anamnéze, kteří byli léčeni, již neužívají kortikosteroidy a byli stabilní na zobrazování po dobu alespoň jednoho měsíce po ukončení léčby.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako LY2606368.
• Účastníci s osobní nebo rodinnou anamnézou syndromu dlouhého QT intervalu.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, srdeční selhání NYHA třídy III/IV, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, infarkt myokardu do 3 měsíců od zařazení do studie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studie požadavky.
• Těhotné nebo kojící ženy. Potenciální účinky užívání LY2606368 během těhotenství a kojení nejsou známy a LY2606368 má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky.
• Známí HIV pozitivní účastníci jsou nezpůsobilí, protože tito účastníci jsou vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. V případě potřeby budou provedeny příslušné studie u HIV pozitivních účastníků.
• Účastníci zapsaní do kohorty HR nebo replikativního stresu během fáze 1 nesmějí být na antikoagulační léčbě, pokud ošetřující zkoušející neusoudil, že je bezpečné dočasně držet pro usnadnění biopsie nádoru před léčbou.