Um estudo de LY2606368 (Prexasertib) em pacientes com tumores sólidos com estresse replicativo ou deficiência de reparo homólogo

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter um tumor sólido avançado patologicamente confirmado para o qual a terapia padrão comprovada para fornecer benefício clínico não existe ou não é mais eficaz.

• Os participantes devem ter um dos seguintes (confirmado por meio de sequenciamento NextGeneration direcionado [NGS] usando o DFCI/BWH OncoPanel ou outro método certificado pela CLIA):

  • Para a coorte de estresse replicativo: amplificação de MYC, amplificação de CCNE1, perda de Rb, mutação FBXW7 ou outra anormalidade genômica indicativa de estresse replicativo conforme acordado com o investigador principal. OU
  • Para a coorte de deficiência de HR: mutação genômica ou somática em BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATR, ATM, CHK2, os genes da via de anemia de Fanconi ou outra mutação genômica ou somática em um gene HR conhecido, conforme acordado com o principal investigador.
  • Para a coorte CCNE1: amplificação CCNE1 de 6 vezes ou mais. Pacientes com níveis de amplificação limítrofes podem ser considerados após a aprovação do investigador principal geral.
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥ 20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia helicoidal, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico.
• Idade ≥ 18 anos.
• Estado de desempenho ECOG < 2

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 K/uL
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 K/uL
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (com ou sem suporte transfusional)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes e então ≤ 5 × LSN institucional é aceitável
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN institucional
• Os participantes inscritos nas coortes de RH ou estresse replicativo durante o Estágio 1 devem ter uma doença passível de biópsia e estar dispostos a se submeter a uma biópsia tumoral pré-tratamento.
• Os efeitos potenciais do uso de LY2606368 durante a gravidez e lactação não são conhecidos. Não foram realizados estudos não clínicos de LY2606368 na gravidez e no desenvolvimento fetal. Para minimizar quaisquer riscos potenciais, homens e mulheres com potencial reprodutivo devem usar precauções contraceptivas medicamente aprovadas durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de LY2606368. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e por 3 meses após a conclusão da administração do LY2606368.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Valor de QTcF de ≤ 470 ms no eletrocardiograma de triagem (ECG)

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia, outra terapia experimental ou biológica, cirurgia de grande porte ou radioterapia dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C) antes da primeira dose planejada da terapia LY2606368.
• Participantes que não se recuperaram dos níveis de elegibilidade de toxicidade anterior ou eventos adversos como resultado de tratamento anterior ao estudo.
• Participantes que receberam tratamento anterior com um inibidor de CHK1.
• Participantes que receberam radioterapia prévia em > 25% da medula óssea.
• Os participantes com metástases cerebrais conhecidas não tratadas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Os participantes com histórico de metástases cerebrais que foram tratados, não estão mais tomando corticosteróides e estão estáveis ​​nas imagens por pelo menos um mês após o final do tratamento são permitidos.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao LY2606368.
• Participantes com história pessoal ou familiar de síndrome do QT longo.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca classe III/IV da NYHA, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, infarto do miocárdio dentro de 3 meses após a inscrição ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão ao estudo requisitos.
• Mulheres grávidas ou amamentando. Os efeitos potenciais do uso do LY2606368 durante a gravidez e amamentação não são conhecidos e o LY2606368 tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos.
• Participantes soropositivos conhecidos não são elegíveis porque esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em participantes HIV-positivos quando indicado.
• Os participantes inscritos na coorte de RH ou estresse replicativo durante o Estágio 1 não podem estar em terapia anticoagulante, a menos que o investigador do tratamento tenha considerado seguro suspender temporariamente para facilitar a biópsia do tumor pré-tratamento.