En studie av LY2606368 (Prexasertib) hos patienter med solida tumörer med replikativ stress eller homolog reparationsbrist

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha en patologiskt bekräftad avancerad solid tumör för vilken standardterapi som har visat sig ge klinisk nytta inte existerar eller inte längre är effektiv.

• Deltagare måste ha något av följande (bekräftat via riktad NextGeneration-sekvensering [NGS] med DFCI/BWH OncoPanel eller annan CLIA-certifierad metod):

  • För den replikativa stresskohorten: MYC-amplifiering, CCNE1-amplifiering, Rb-förlust, FBXW7-mutation eller annan genomisk abnormitet som tyder på replikativ stress enligt överenskommelse med huvudutredaren. ELLER
  • För HR-bristkohorten: genomisk eller somatisk mutation i BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATR, ATM, CHK2, Fanconi anemi pathway-generna eller annan genomisk eller somatisk mutation i en känd HR-gen enligt överenskommelse med huvudmannen forskare.
  • För CCNE1-kohorten: CCNE1-förstärkning 6-faldigt eller mer. Patienter med borderline amplifieringsnivåer kan övervägas efter godkännande från den övergripande huvudutredaren.
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodala lesioner) som ≥ 20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MRT eller bromsok genom klinisk undersökning.
• Ålder ≥ 18 år.
• ECOG-prestandastatus < 2

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 K/uL
  • Trombocytantal ≥ 100 K/uL
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (med eller utan transfusionsstöd)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionell ULN, såvida inte levermetastaser är närvarande och då är ≤ 5 × institutionell ULN acceptabelt
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutionell ULN
• Deltagare som registrerar sig för HR- eller replikativ stress-kohorter under steg 1 måste ha sjukdom som är mottaglig för biopsi och vara villiga att genomgå en tumörbiopsi före behandling.
• De potentiella effekterna av användning av LY2606368 under graviditet och amning är inte kända. Nonkliniska studier av LY2606368 på graviditet och fosterutveckling har inte utförts. För att minimera eventuella risker bör män och kvinnor med reproduktionspotential använda medicinskt godkända preventivmedel under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av LY2606368. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och i 3 månader efter avslutad administrering av LY2606368.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• QTcF-värde på ≤ 470 msek på screeningelektrokardiogram (EKG)

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi, annan undersökningsterapi eller biologisk behandling, större operationer eller strålbehandling inom 3 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) före den planerade första dosen av LY2606368-behandling.
• Deltagare som inte har återhämtat sig till behörighetsnivåer från tidigare toxicitet eller biverkningar som ett resultat av tidigare behandling före studien.
• Deltagare som tidigare fått behandling med en CHK1-hämmare.
• Deltagare som tidigare fått strålbehandling till > 25 % av benmärgen.
• Deltagare med kända obehandlade hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Deltagare med en historia av hjärnmetastaser som har behandlats, som inte längre tar kortikosteroider och som har varit stabila på bildbehandling i minst en månad efter avslutad behandling är tillåtna.
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som LY2606368.
• Deltagare med en personlig eller familjehistoria av långt QT-syndrom.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, NYHA klass III/IV hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, hjärtinfarkt inom 3 månader efter inskrivningen eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studien krav.
• Gravida eller ammande kvinnor. De potentiella effekterna av användning av LY2606368 under graviditet och amning är inte kända och LY2606368 har potential för teratogena eller abortframkallande effekter.
• Kända hiv-positiva deltagare är inte berättigade eftersom dessa deltagare löper ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på HIV-positiva deltagare när så är indicerat.
• Deltagare som registrerar sig för HR- eller replikativ stress-kohorten under steg 1 får inte gå på antikoagulantia om inte den behandlande utredaren har ansett att det är säkert att tillfälligt hålla kvar för att underlätta tumörbiopsien före behandling.