LY2606368 (Prexasertib) 在具有复制应激或同源修复缺陷的实体瘤患者中的研究

纳入标准：

• 参与者必须患有经病理学证实的晚期实体瘤，经证明可提供临床益处的标准疗法不存在或不再有效。

• 参与者必须具有以下条件之一（使用 DFCI/BWH OncoPanel 或其他 CLIA 认证方法通过靶向下一代测序 [NGS] 确认）：

  • 对于复制压力队列：MYC 扩增、CCNE1 扩增、Rb 丢失、FBXW7 突变或与主要研究者商定的指示复制压力的其他基因组异常。 或者
  • 对于 HR 缺陷队列：BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C、RAD51D、ATR、ATM、CHK2、范可尼贫血途径基因的基因组或体细胞突变，或与委托人商定的已知 HR 基因的另一种基因组或体细胞突变研究者。
  • 对于 CCNE1 队列：CCNE1 扩增 6 倍或更高。 在获得总体主要研究者的批准后，可以考虑具有临界扩增水平的患者。
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）用常规技术准确测量为 ≥ 20 mm 或 ≥ 10 毫米螺旋 CT 扫描、MRI 或临床检查卡尺。
• 年龄 ≥ 18 岁。
• ECOG 体能状态 < 2

• 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 K/uL
  • 血小板计数 ≥ 100 K/uL
  • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（有或没有输血支持）
  • 总胆红素≤ 1.5 × 机构正常上限 (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 机构 ULN，除非存在肝转移，然后 ≤ 5 × 机构 ULN 是可接受的
  • 血清肌酐≤ 1.5 × 机构 ULN
• 在第 1 阶段加入 HR 或复制应激队列的参与者必须患有适合活检的疾病，并且愿意接受治疗前肿瘤活检。
• LY2606368 在怀孕和哺乳期间使用的潜在影响尚不清楚。 尚未进行 LY2606368 对妊娠和胎儿发育的非临床研究。 为尽量减少任何潜在风险，具有生殖潜力的男性和女性应在治疗期间和最后一剂 LY2606368 后的 3 个月内使用医学上批准的避孕措施。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究之前、研究参与期间以及完成 LY2606368 给药后的 3 个月内使用充分的避孕措施。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 筛查心电图 (EKG) 的 QTcF 值≤ 470 毫秒

排除标准：

• 在计划的首次 LY2606368 治疗前 3 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗、其他研究性或生物疗法、大手术或放疗的参与者。
• 由于研究前的先前治疗而未从先前的毒性或不良事件中恢复到合格水平的参与者。
• 先前接受过 CHK1 抑制剂治疗的参与者。
• 曾接受过超过 25% 的骨髓放射治疗的参与者。
• 患有已知未经治疗的脑转移的参与者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。 允许有脑转移病史的参与者接受治疗，不再服用皮质类固醇，并且在治疗结束后至少 1 个月内成像稳定。
• 归因于与 LY2606368 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 具有长 QT 综合征个人或家族史的参与者。
• 无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、NYHA III/IV 级心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、入组后 3 个月内的心肌梗塞，或会限制研究依从性的精神疾病/社交情况要求。
• 怀孕或哺乳期女性。 在怀孕和哺乳期间使用 LY2606368 的潜在影响尚不清楚，LY2606368 可能具有致畸或流产作用。
• 已知的 HIV 阳性参与者不符合条件，因为这些参与者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 如有指征，将在 HIV 阳性参与者中进行适当的研究。
• 在第 1 阶段加入 HR 或复制应激队列的参与者可能不会接受抗凝治疗，除非治疗研究者认为暂时保留以促进治疗前肿瘤活检是安全的。