Undersøgelse af Pembrolizumab med eller uden CC-486 hos patienter med platinresistent ovariecancer

Inklusionskriterier:

• Underskrevet og dateret informeret samtykkedokument opnået før påbegyndelse af enhver undersøgelsesspecifik procedure og behandling (af forsøgspersonen eller en juridisk acceptabel repræsentant i henhold til lokale regler).
• Kvinder ≥ 18 år
• Histologisk bekræftet epitheilial ovariecancer (EOC), æggelederkræft (FTC) eller primær peritoneal cancer (PPC).
• Modtaget debulking kirurgi og præoperativ og/eller postoperativ platinbaseret frontline kemoterapi (intravenøs og/eller intraperitoneal) til behandling af EOC/FTC/PPC.
• Dokumenteret platin-resistent eller platin-refraktær sygdom. Platinresistent sygdom er defineret som progression inden for < 6 måneder efter afslutning af minimum 4 platinfrontlinjebehandlingscyklusser i præ- eller postoperative rammer (datoen skal beregnes ud fra den sidst administrerede dosis platinmiddel). Platin-refraktær er defineret som sygdom, der er gentaget/fremskreden, mens man har modtaget platinbaseret frontlinjebehandling.
• Målbar sygdom i henhold til immunrelateret responsevalueringskriterier i faste tumorer (irRECIST)
• Indikation af systemisk behandling for recidiverende EOC, FTC eller PPC.
• Forsøgspersoner skal have en tumorlæsion, der er modtagelig for en billedstyret kernebiopsi og villighed til at gennemgå to biopsier (baseline og 6 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandling).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ydelsesstatus (PS) 0 eller 1.
• Forventet overlevelse på mere end 6 måneder.

• Tilstrækkelig organfunktion inden for 7 dage før tilmelding, som defineret af følgende kriterier:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/L, blodplader ≥ 100 x 10E9/L, hæmoglobin > 9 g/dL (uden afhængighed af transfusion eller erytropoiesestimulerende midler).
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN).
  • Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN uanset leverpåvirkning sekundært til tumor. Højere niveauer er acceptable, hvis disse kan tilskrives aktiv hæmolyse eller ineffektiv erytropoiese.
  • Serumaspartattransaminase (AST) og serumalanintransaminase (ALT) < 2,0 x ULN eller ≤ 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser.
  • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤ 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
  • Partiel tromboplastintid (PTT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 40 sekunder, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia.
• For kvinder i den fødedygtige alder, negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter tilmelding
• Kvinder i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge acceptable præventionsmetoder fra og med screeningsbesøget og op til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Anbefaling er 2 effektive præventionsmetoder under undersøgelsen. Tilstrækkelige former for prævention er dobbeltbarrieremetoder (kondomer med sæddræbende gelé eller skum og mellemgulv med sæddræbende gelé eller skum), oral depo provera eller injicerbare præventionsmidler, intrauterine anordninger og tubal ligering.
• Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre forsøgsprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Ikke-epiteliale ovariecancer, herunder maligne blandede Müller-tumorer.
• Ovarietumorer med lavt malignt potentiale (dvs. borderline tumorer).
• Tilbagefald/progression udelukkende baseret på forhøjelse af CA-125, i fravær af målbar sygdom, ifølge irRECIST kriterier.
• Mere end 2 tidligere behandlingsregimer for platinresistent/refraktært recidiverende EOC, FTC eller PTC, defineret som undersøgelses-, kemoterapi-, hormonel, biologisk eller målrettet behandling.
• Enhver samtidig eller tidligere malignitet inden for 5 år før indskrivning, bortset fra tilstrækkeligt og radikalt behandlet basal- eller pladehudkræft, eller carcinom in situ af livmoderhalsen eller anden ikke-invasiv/in-situ neoplasma. En forsøgsperson med tidligere invasiv malignitet (bortset fra tilstrækkeligt og radikalt behandlet basal- eller pladehudkræft eller karcinomer in situ) er berettiget, forudsat at hun har været sygdomsfri i mere end 5 år.
• Hjernemetastaser (selv om de er behandlet og/eller stabile), rygmarvskompression, karcinomatøs meningitis eller leptomeningeal sygdom.
• Forudgående systemisk anticancerbehandling inden for 4 uger før indskrivning eller som ikke er blevet rask (dvs. ≤ Grad 1 eller baseline grad) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel
• Forudgående behandling med et monoklonalt antistof inden for 4 uger før indskrivning eller som ikke er blevet rask (dvs. ≤ Grad 1 eller baseline-grad) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
• Diagnose af immunsuppression eller modtagelse af systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før indskrivning. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med sponsor.
• Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom eller syndrom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn vil ikke blive udelukket.
• Modtog levende vacciner inden for 30 dage før tilmelding
• Nuværende eller tidligere historie med myelodysplastisk syndrom, leukæmi eller klinisk signifikant (ifølge Investigators vurdering) knoglemarvssvigt.
• Ukontrolleret systemisk svampe-, bakteriel eller viral infektion på tidspunktet for indskrivning (defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika, antiviral terapi og/eller anden behandling).
• Kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Kendt HIV-infektion eller kendt historie med Hepatitis B eller kendt positivitet for aktiv Hepatitis B (HBsAg reactive) eller Hepatitis C (HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Kendt historie med ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis (infektiøs eller ikke-infektiøs).
• Betydelig aktiv hjertesygdom inden for 6 måneder før tilmelding, inklusive men ikke begrænset til New York Heart Association klasse 4 hjertesvigt, ustabil angina, myokardieinfarkt
• Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker. Er eller har et nærmeste familiemedlem (f.eks. ægtefælle, forælder/værge, søskende eller barn), som er undersøgelsessted eller sponsorpersonale, der er direkte involveret i dette forsøg, medmindre der gives en prospektiv godkendelse fra Institutional Review Board (IRB) (af formand eller udpeget), hvilket tillader undtagelser fra dette kriterium for et specifikt emne .
• Enhver kontraindikation for orale midler eller betydelig kvalme og opkastning, malabsorption eller betydelig tyndtarmsresektion, som efter investigatorens mening ville udelukke tilstrækkelig absorption.
• Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Forudgående behandling med ethvert anti-programmeret dødsfald (PD)-1 eller PD-L1 eller PD-L2-middel; eller med azacitidin (en hvilken som helst formulering) eller et hvilket som helst andet hypomethyleringsmiddel; eller med anti-cytoplasmatisk (CD) 137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein (CTLA)-4-antistof (inklusive ipilimumab) eller et hvilket som helst andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle-co-stimulering eller checkpoint-veje.
• Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for azacitidin, pembrolizumab eller hjælpestofferne i et af undersøgelseslægemidlerne (inklusive mannitol). Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for monoklonale antistoffer.
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et undersøgelsesudstyr inden for 4 uger før tilmelding.
• Gravide eller ammende kvinder eller forventer at blive gravide eller amme inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.