Étude du pembrolizumab avec ou sans CC-486 chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire résistant au platine

Critère d'intégration:

• Document de consentement éclairé signé et daté obtenu avant le début de toute procédure et traitement spécifiques à l'étude (par le sujet ou un représentant légalement acceptable conformément à la réglementation locale).
• Femmes ≥ 18 ans
• Cancer épithélial de l'ovaire (EOC), cancer de la trompe de Fallope (FTC) ou cancer péritonéal primitif (PPC) confirmé histologiquement.
• A reçu une chirurgie de réduction volumineuse et une chimiothérapie de première ligne préopératoire et/ou postopératoire à base de platine (intraveineuse et/ou intrapéritonéale) pour le traitement de l'EOC/FTC/PPC.
• Maladie documentée résistante au platine ou réfractaire au platine. La maladie résistante au platine est définie comme une progression dans les 6 mois suivant la fin d'un minimum de 4 cycles de thérapie de première ligne au platine dans le cadre pré ou postopératoire (la date doit être calculée à partir de la dernière dose administrée d'agent à base de platine). Réfractaire au platine est définie comme une maladie qui a récidivé/progressé pendant le traitement de première intention à base de platine.
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse liée à l'immunité dans les tumeurs solides (irRECIST)
• Indication de traitement systémique pour les EOC, FTC ou PPC en rechute.
• Les sujets doivent avoir une lésion tumorale qui se prête à une biopsie au trocart guidée par l'image et être disposés à subir deux biopsies (au départ et 6 semaines après la première dose du traitement à l'étude).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status (PS) 0 ou 1.
• Espérance de survie de plus de 6 mois.

• Fonction organique adéquate dans les 7 jours précédant l'inscription, telle que définie par les critères suivants :

  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/L, plaquettes ≥ 100 x 10E9/L, hémoglobine > 9 g/dL (sans transfusion ni dépendance aux agents stimulant l'érythropoïèse).
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN).
  • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN indépendamment de l'atteinte hépatique secondaire à la tumeur. Des taux plus élevés sont acceptables s'ils peuvent être attribués à une hémolyse active ou à une érythropoïèse inefficace.
  • Aspartate transaminase (AST) sérique et alanine transaminase (ALT) sériques < 2,0 x LSN ou ≤ 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques.
  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • Temps de thromboplastine partielle (PTT) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 40 secondes à moins que le sujet ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
• Pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant l'inscription
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception acceptables à partir de la visite de dépistage et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. La recommandation est pour 2 méthodes contraceptives efficaces pendant l'étude. Les formes adéquates de contraception sont les méthodes à double barrière (préservatifs avec gelée ou mousse spermicide et diaphragme avec gelée ou mousse spermicide), le dépôt oral ou les contraceptifs injectables, les dispositifs intra-utérins et la ligature des trompes.
• Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'essai.

Critère d'exclusion:

• Cancers de l'ovaire non épithéliaux, y compris les tumeurs malignes mixtes de Müller.
• Tumeurs ovariennes à faible potentiel malin (c.-à-d. tumeurs borderline).
• Rechute/progression basée uniquement sur l'élévation du CA-125, en l'absence de maladie mesurable, selon les critères irRECIST.
• Plus de 2 schémas thérapeutiques antérieurs pour le CEO, le FTC ou le PTC récidivant résistant au platine/réfractaire, défini comme un traitement expérimental, chimiothérapeutique, hormonal, biologique ou ciblé.
• Toute tumeur maligne concomitante ou antérieure dans les 5 ans précédant l'inscription, à l'exception d'un cancer de la peau basal ou squameux traité de manière adéquate et radicale, ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un autre néoplasme non invasif / in situ. Un sujet ayant des antécédents de malignité invasive (autre qu'un cancer de la peau basal ou squameux traité de manière adéquate et radicale ou des carcinomes in situ) est éligible à condition qu'il soit sans maladie depuis plus de 5 ans.
• Métastases cérébrales (même traitées et/ou stables), compression de la moelle épinière, méningite carcinomateuse ou maladie leptoméningée.
• Traitement anticancéreux systémique antérieur dans les 4 semaines précédant l'inscription ou qui n'a pas récupéré (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou grade de base) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré
• Traitement antérieur avec un anticorps monoclonal dans les 4 semaines précédant l'inscription ou qui n'a pas récupéré (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou grade initial) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant.
• Diagnostic d'immunosuppression ou traitement systémique par stéroïdes ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant l'inscription. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation du promoteur.
• Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie ou de syndrome auto-immun qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie de remplacement (par ex. thyroxine, insuline, corticothérapie substitutive physiologique en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu ne seront pas exclus.
• A reçu des vaccins vivants dans les 30 jours précédant l'inscription
• Antécédents actuels ou antérieurs de syndrome myélodysplasique, de leucémie ou d'insuffisance médullaire cliniquement significative (selon le jugement de l'investigateur).
• Infection fongique, bactérienne ou virale systémique non contrôlée au moment de l'inscription (définie comme des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés, une thérapie antivirale et/ou un autre traitement).
• Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
• Infection à VIH connue ou antécédents connus d'hépatite B ou positivité connue pour l'hépatite B active (AgHBs réactif) ou l'hépatite C (l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• Antécédents connus de pneumonite non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou ayant une pneumonite actuelle (infectieuse ou non infectieuse).
• Maladie cardiaque active significative dans les 6 mois précédant l'inscription, y compris, mais sans s'y limiter, l'insuffisance cardiaque de classe 4 de la New York Heart Association, l'angor instable, l'infarctus du myocarde
• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'enquêteur traitant. Est ou a un membre de la famille immédiate (par ex. conjoint, parent/tuteur légal, frère ou sœur ou enfant) qui est le personnel du site d'investigation ou du sponsor directement impliqué dans cet essai, à moins que l'approbation éventuelle de l'Institutional Review Board (IRB) (par le président ou la personne désignée) ne soit donnée autorisant une exception à ce critère pour un sujet spécifique .
• Toute contre-indication aux agents oraux ou nausées et vomissements importants, malabsorption ou résection importante de l'intestin grêle qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait une absorption adéquate.
• Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Traitement antérieur avec tout agent anti-mort programmée (PD)-1, ou PD-L1 ou PD-L2 ; ou avec de l'azacitidine (toute formulation) ou tout autre agent hypométhylant ; ou avec un anticorps anti-cytoplasmique (CD) 137 ou anti-protéine associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA)-4 (y compris l'ipilimumab) ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle.
• Hypersensibilité connue ou suspectée à l'azacitidine, au pembrolizumab ou aux excipients de l'un des médicaments à l'étude (y compris le mannitol). Hypersensibilité connue ou suspectée aux anticorps monoclonaux.
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif d'étude dans les 4 semaines précédant l'inscription.
• Femmes enceintes ou allaitantes ou qui prévoient de concevoir des enfants ou d'allaiter pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.