Исследование пембролизумаба с CC-486 или без него у пациентов с резистентным к платине раком яичников

Критерии включения:

• Подписанный и датированный документ об информированном согласии, полученный до начала любой процедуры и лечения, характерных для исследования (субъектом или законным представителем в соответствии с местным законодательством).
• Женщины ≥ 18 лет
• Гистологически подтвержденный эпителиальный рак яичников (ЭРЯ), рак фаллопиевых труб (РПК) или первичный рак брюшины (ППП).
• Проведена операция по уменьшению объема и предоперационная и/или послеоперационная передовая химиотерапия на основе препаратов платины (внутривенная и/или внутрибрюшинная) для лечения EOC/FTC/PPC.
• Документально подтвержденное платинорезистентное или платинорезистентное заболевание. Заболевание, устойчивое к препаратам платины, определяется как прогрессирование в течение < 6 мес после завершения как минимум 4 циклов первой линии терапии препаратами платины в предоперационном или послеоперационном периоде (дата должна рассчитываться от последней введенной дозы препарата платины). Рефрактерность к платине определяется как заболевание, которое рецидивировало/прогрессировало на фоне терапии препаратами первой линии на основе платины.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями оценки иммунного ответа при солидных опухолях (irRECIST)
• Показания к системному лечению рецидива EOC, FTC или PPC.
• Субъекты должны иметь опухолевое поражение, поддающееся биопсии под визуальным контролем, и готовность пройти две биопсии (исходный уровень и через 6 недель после первой дозы исследуемого препарата).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности (PS) 0 или 1.
• Ожидаемая выживаемость более 6 месяцев.

• Адекватная функция органов в течение 7 дней до зачисления в соответствии со следующими критериями:

  • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10E9/л, тромбоциты ≥ 100 x 10E9/л, гемоглобин > 9 г/дл (без трансфузии или зависимости от стимуляторов эритропоэза).
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН).
  • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ULN, независимо от поражения печени, вторичного по отношению к опухоли. Более высокие уровни допустимы, если они могут быть связаны с активным гемолизом или неэффективным эритропоэзом.
  • Сывороточная аспартаттрансаминаза (АСТ) и сывороточная аланинтрансаминаза (АЛТ) < 2,0 x ВГН или ≤ 5 X ВГН для субъектов с метастазами в печень.
  • Международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT) ≤ 1,5 X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
  • Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 40 секунд, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Для женщин детородного возраста отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после зачисления.
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование приемлемых методов контроля над рождаемостью, начиная со скринингового визита и до 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Рекомендация для 2 эффективных методов контрацепции во время исследования. Адекватными формами контрацепции являются методы двойного барьера (презервативы со спермицидным гелем или пеной и диафрагма со спермицидным гелем или пеной), оральные депо-провера или инъекционные контрацептивы, внутриматочные спирали и перевязка маточных труб.
• Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие пробные процедуры.

Критерий исключения:

• Неэпителиальный рак яичников, в том числе злокачественные смешанные мюллеровы опухоли.
• Опухоли яичников с низким злокачественным потенциалом (т.е. пограничные опухоли).
• Рецидив/прогрессирование основано исключительно на повышении СА-125 при отсутствии измеримого заболевания в соответствии с критериями irRECIST.
• Более 2 предшествующих схем лечения платинорезистентного/рефрактерного рецидивирующего ЭРЯ, ФТК или ПТК, определяемых как экспериментальная, химиотерапия, гормональная, биологическая или таргетная терапия.
• Любое сопутствующее или предшествующее злокачественное новообразование в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением адекватно и радикально леченного базального или плоскоклеточного рака кожи, карциномы in situ шейки матки или другого неинвазивного новообразования in situ. Субъект с инвазивным злокачественным новообразованием в анамнезе (кроме адекватно и радикально леченного базального или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ) имеет право на участие при условии, что у нее не было заболеваний в течение более 5 лет.
• Метастазы в головной мозг (даже при лечении и/или стабильном состоянии), компрессия спинного мозга, карциноматозный менингит или лептоменингеальное заболевание.
• Предыдущая системная противораковая терапия в течение 4 недель до включения в исследование или пациенты, не выздоровевшие (т. ≤ Степень 1 или исходная степень) из-за нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом
• Предшествующее лечение моноклональными антителами в течение 4 недель до включения в исследование или пациенты, не выздоровевшие (т.е. ≤ степени 1 или исходной степени) из-за нежелательных явлений, вызванных введением агентов более чем за 4 недели до этого.
• Диагноз иммуносупрессии или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до зачисления. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации со спонсором.
• Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание или синдром в анамнезе, которые требовали системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией не будут исключены.
• Получили живые вакцины в течение 30 дней до зачисления
• Наличие в анамнезе или в анамнезе миелодиспластического синдрома, лейкемии или клинически значимого (по мнению исследователя) поражения костного мозга.
• Неконтролируемая системная грибковая, бактериальная или вирусная инфекция на момент включения (определяемая как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию и/или другое лечение).
• Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• Известная ВИЧ-инфекция или известный гепатит В в анамнезе, или известный положительный результат на активный гепатит В (реактивный HBsAg) или гепатит С (обнаружена РНК ВГС [качественный]).
• Известная история неинфекционного пневмонита, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит (инфекционный или неинфекционный).
• Серьезное активное сердечное заболевание в течение 6 месяцев до регистрации, включая, помимо прочего, сердечную недостаточность класса 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда
• История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя. Является или имеет ближайших родственников (например, супруг, родитель/законный опекун, брат, сестра или ребенок), который является исследовательским центром или персоналом спонсора, непосредственно участвующим в этом исследовании, если не получено предварительное одобрение Институционального наблюдательного совета (IRB) (председателем или назначенным лицом), допускающее исключение из этого критерия для конкретного субъекта .
• Любые противопоказания к пероральным препаратам или сильная тошнота и рвота, нарушение всасывания или значительная резекция тонкой кишки, которые, по мнению исследователя, препятствуют адекватному всасыванию.
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Предшествующее лечение любым средством против запрограммированной смерти (PD)-1, PD-L1 или PD-L2; или с азацитидином (любой состав) или любым другим гипометилирующим агентом; или с антителом против цитоплазматического (CD) 137 или против цитотоксического белка, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA)-4 (включая ипилимумаб), или любым другим антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.
• Известная или предполагаемая гиперчувствительность к азацитидину, пембролизумабу или вспомогательным веществам любого из исследуемых препаратов (включая маннит). Известная или предполагаемая гиперчувствительность к моноклональным антителам.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследовательское устройство в течение 4 недель до регистрации.
• Беременные или кормящие женщины, а также женщины, которые ожидают зачатия или кормления грудью в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.