Studie pembrolizumabu s nebo bez CC-486 u pacientek s rakovinou vaječníků rezistentních na platinu

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu získaný před zahájením jakéhokoli postupu a léčby specifické pro studii (subjektem nebo právně přijatelným zástupcem podle místních předpisů).
• Ženy ≥ 18 let
• Histologicky potvrzený epiteiliální karcinom vaječníků (EOC), karcinom vejcovodů (FTC) nebo primární karcinom peritonea (PPC).
• Absolvoval chirurgický zákrok na odstranění objemu a předoperační a/nebo pooperační frontovou chemoterapii na bázi platiny (intravenózní a/nebo intraperitoneální) k léčbě EOC/FTC/PPC.
• Dokumentované onemocnění rezistentní na platinu nebo refrakterní na platinu. Onemocnění rezistentní na platinu je definováno jako progrese během < 6 měsíců od dokončení minimálně 4 cyklů první linie léčby platinou před nebo po operaci (datum by se mělo vypočítat od poslední podané dávky platinové látky). Refrakterní na platinu je definováno jako onemocnění, které se recidivovalo/progredovalo během léčby první linií na bázi platiny.
• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení imunitní odpovědi u solidních nádorů (irRECIST)
• Indikace systémové léčby u relapsu EOC, FTC nebo PPC.
• Subjekty musí mít nádorovou lézi, která je přístupná obrazem řízené základní biopsii a musí být ochotni podstoupit dvě biopsie (výchozí a 6 týdnů po první dávce studijní léčby).
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Očekávané přežití více než 6 měsíců.

• Přiměřená funkce orgánů během 7 dnů před zařazením, jak je definováno podle následujících kritérií:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/l, krevní destičky ≥ 100 x 10E9/l, hemoglobin > 9 g/dl (bez závislosti na transfuzích nebo látkách stimulujících erytropoézu).
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN).
  • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN bez ohledu na sekundární postižení jater k nádoru. Vyšší hladiny jsou přijatelné, pokud je lze přičíst aktivní hemolýze nebo neúčinné erytropoéze.
  • Sérová aspartáttransamináza (AST) a sérová alanintransamináza (ALT) < 2,0 x ULN nebo ≤ 5 x ULN u subjektů s jaterními metastázami.
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • Parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 40 sekund, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.
• U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od zařazení
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s použitím přijatelných metod antikoncepce počínaje screeningovou návštěvou a až do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby. Doporučení jsou 2 účinné antikoncepční metody během studie. Adekvátní formou antikoncepce jsou dvoubariérové ​​metody (kondomy se spermicidním želé nebo pěnou a bránice se spermicidním želé nebo pěnou), perorální depo provera nebo injekční antikoncepce, nitroděložní tělíska a podvázání vejcovodů.
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další zkušební postupy.

Kritéria vyloučení:

• Neepiteliální karcinomy vaječníků, včetně maligních smíšených Müllerových nádorů.
• Nádory vaječníků s nízkým maligním potenciálem (tj. hraniční nádory).
• Relaps/progrese pouze na základě zvýšení CA-125, v nepřítomnosti měřitelného onemocnění, podle kritérií irRECIST.
• Více než 2 předchozí léčebné režimy pro recidivující EOC, FTC nebo PTC rezistentní/refrakterní na platinu, definované jako výzkumná, chemoterapie, hormonální, biologická nebo cílená léčba.
• Jakákoli souběžná nebo předchozí malignita během 5 let před zařazením do studie s výjimkou adekvátně a radikálně léčeného bazálního nebo dlaždicového kožního karcinomu nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo jiného neinvazivního/in situ novotvaru. Subjekt s předchozí anamnézou invazivní malignity (jiné než adekvátně a radikálně léčená bazální nebo skvamózní rakovina kůže nebo karcinomy in situ) je způsobilá za předpokladu, že je bez onemocnění déle než 5 let.
• Mozkové metastázy (i když jsou léčeny a/nebo stabilní), komprese míchy, karcinomatózní meningitida nebo leptomeningeální onemocnění.
• Předchozí systémová protinádorová léčba během 4 týdnů před zařazením do studie nebo u těch, kteří se neuzdravili (tj. ≤ stupeň 1 nebo výchozí stupeň) od nežádoucích účinků způsobených dříve podaným lékem
• Předchozí léčba monoklonální protilátkou během 4 týdnů před zařazením do studie nebo která se neuzdravila (tj. ≤ stupeň 1 nebo výchozí stupeň) od nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.
• Diagnóza imunosuprese nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před zařazením do studie. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci se zadavatelem.
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo syndromu, které vyžadovaly systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Pacienti s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií nebudou vyloučeni.
• Obdrželi živé vakcíny do 30 dnů před registrací
• Současná nebo předchozí anamnéza myelodysplastického syndromu, leukémie nebo klinicky významného (podle posouzení zkoušejícího) selhání kostní dřeně.
• Nekontrolovaná systémová plísňová, bakteriální nebo virová infekce v době zařazení do studie (definovaná jako přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirové terapii a/nebo jiné léčbě).
• Známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis).
• Známá infekce HIV nebo známá anamnéza hepatitidy B nebo známá pozitivita aktivní hepatitidy B (HBsAg reaktivní) nebo hepatitidy C (zjištěna HCV RNA [kvalitativní]).
• Známá anamnéza neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu (infekční nebo neinfekční).
• Významné aktivní srdeční onemocnění během 6 měsíců před zařazením, včetně, ale bez omezení na ně, srdeční selhání 4. třídy New York Heart Association, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se názor ošetřujícího vyšetřovatele. Je nebo má nejbližšího člena rodiny (např. manžel/manželka, rodič/zákonný zástupce, sourozenec nebo dítě), který je pracovníkem výzkumného pracoviště nebo sponzorem přímo zapojeným do této studie, pokud nebude udělen budoucí souhlas Institutional Review Board (IRB) (předsedou nebo pověřenou osobou) umožňující výjimku z tohoto kritéria pro konkrétní subjekt .
• Jakákoli kontraindikace perorálních přípravků nebo výrazná nauzea a zvracení, malabsorpce nebo významná resekce tenkého střeva, které by podle názoru zkoušejícího bránily adekvátní absorpci.
• Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• předchozí léčba jakýmkoli prostředkem proti programované smrti (PD)-1 nebo PD-L1 nebo PD-L2; nebo s azacitidinem (jakýkoli přípravek) nebo jakýmkoli jiným hypomethylačním činidlem; nebo s anti-cytoplazmatickou (CD) 137 nebo anti-cytotoxickou protilátkou proti proteinu asociovanému s T-lymfocyty (CTLA)-4 (včetně ipilimumabu) nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů.
• Známá nebo suspektní hypersenzitivita na azacitidin, pembrolizumab nebo pomocné látky kteréhokoli ze studovaných léčiv (včetně mannitolu). Známá nebo suspektní přecitlivělost na monoklonální protilátky.
• V současné době se účastní a podstupuje studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a absolvoval studijní terapii nebo použil vyšetřovací zařízení během 4 týdnů před zařazením.
• Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které očekávají početí nebo kojení během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.