Studie zu Pembrolizumab mit oder ohne CC-486 bei Patienten mit platinresistentem Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnetes und datiertes Einverständniserklärungsdokument, das vor Beginn eines studienspezifischen Verfahrens und einer Behandlung erhalten wurde (vom Probanden oder einem gesetzlich zulässigen Vertreter gemäß den örtlichen Vorschriften).
• Frauen ≥ 18 Jahre alt
• Histologisch bestätigter epithelialer Eierstockkrebs (EOC), Eileiterkrebs (FTC) oder primärer Peritonealkrebs (PPC).
• Erhaltene Debulking-Operation und präoperative und/oder postoperative platinbasierte Frontline-Chemotherapie (intravenös und/oder intraperitoneal) zur Behandlung von EOC/FTC/PPC.
• Dokumentierte platinresistente oder platinrefraktäre Erkrankung. Eine platinresistente Erkrankung ist definiert als Fortschreiten innerhalb von < 6 Monaten nach Abschluss von mindestens 4 Platin-Erstlinientherapiezyklen in der prä- oder postoperativen Umgebung (das Datum sollte von der letzten verabreichten Dosis des Platinmittels berechnet werden). Platin-refraktär ist definiert als Krankheit, die während der Behandlung mit platinbasierter Erstlinientherapie wieder aufgetreten/fortgeschritten ist.
• Messbare Erkrankung gemäß Immune-Related Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (irRECIST)
• Indikation zur systemischen Behandlung des rezidivierten EOC, FTC oder PPC.
• Die Probanden müssen eine Tumorläsion haben, die für eine bildgeführte Kernbiopsie zugänglich ist, und die Bereitschaft, sich zwei Biopsien zu unterziehen (Basislinie und 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung).
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
• Voraussichtliche Überlebenszeit von mehr als 6 Monaten.

• Ausreichende Organfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung, definiert durch die folgenden Kriterien:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/L, Thrombozyten ≥ 100 x 10E9/L, Hämoglobin > 9 g/dL (ohne Abhängigkeit von Transfusionen oder Erythropoese-stimulierenden Mitteln).
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, unabhängig von Leberbeteiligung als Folge des Tumors. Höhere Konzentrationen sind akzeptabel, wenn diese auf aktive Hämolyse oder ineffektive Erythropoese zurückzuführen sind.
  • Serum-Aspartat-Transaminase (AST) und Serum-Alanin-Transaminase (ALT) < 2,0 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen.
  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
  • Partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 40 Sekunden, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch und bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Empfehlung für 2 wirksame Verhütungsmethoden während der Studie. Angemessene Formen der Empfängnisverhütung sind Methoden mit doppelter Barriere (Kondome mit Spermizidgel oder -schaum und Diaphragma mit Spermizidgel oder -schaum), orale Depo-Provera oder injizierbare Kontrazeptiva, Intrauterinpessar und Tubenligatur.
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Nicht-epithelialer Eierstockkrebs, einschließlich bösartiger gemischter Müller-Tumoren.
• Ovarialtumoren mit geringem bösartigem Potenzial (d. h. Borderline-Tumoren).
• Rückfall/Progression basierend ausschließlich auf CA-125-Erhöhung, ohne messbare Erkrankung, gemäß irRECIST-Kriterien.
• Mehr als 2 vorherige Behandlungsschemata für das platinresistente/refraktäre rezidivierte EOC, FTC oder PTC, definiert als Prüf-, Chemotherapie-, Hormon-, biologische oder zielgerichtete Therapie.
• Jede gleichzeitige oder frühere Malignität innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung, mit Ausnahme von adäquat und radikal behandeltem basalem oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder anderen nicht-invasiven/in-situ-Neoplasmen. Ein Proband mit invasiver Malignität in der Vorgeschichte (außer adäquat und radikal behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder Karzinomen in situ) ist förderfähig, sofern er seit mehr als 5 Jahren krankheitsfrei ist.
• Hirnmetastasen (auch wenn sie behandelt und/oder stabil sind), Kompression des Rückenmarks, karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung.
• Vorherige systemische Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder wer sich nicht erholt hat (d. h. ≤ Grad 1 oder Baseline-Grad) von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs
• Vorherige Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder wer sich nicht erholt hat (d. h. ≤ Grad 1 oder Baseline-Grad) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• Diagnose einer Immunsuppression oder einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Sponsor genehmigt werden.
• Aktive Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter werden nicht ausgeschlossen.
• Erhaltene Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung
• Aktuelle oder Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom, Leukämie oder klinisch signifikantem (nach Einschätzung des Ermittlers) Knochenmarkversagen.
• Unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion zum Zeitpunkt der Einschreibung (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung).
• Bekannte Geschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
• Bekannte HIV-Infektion oder bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B oder bekannte Positivität für aktive Hepatitis B (HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Bekannte Vorgeschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis (infektiös oder nicht infektiös) hat.
• Signifikante aktive Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Herzinsuffizienz der Klasse 4 der New York Heart Association, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers. Ist oder hat ein unmittelbares Familienmitglied (z. Ehepartner, Elternteil/Erziehungsberechtigter, Geschwister oder Kind), die Mitarbeiter des Prüfzentrums oder des Sponsors sind, die direkt an dieser Studie beteiligt sind, es sei denn, es wird eine prospektive Genehmigung des Institutional Review Board (IRB) (durch den Vorsitzenden oder Beauftragten) erteilt, die eine Ausnahme von diesem Kriterium für einen bestimmten Probanden erlaubt .
• Jede Kontraindikation für orale Wirkstoffe oder signifikante Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption oder signifikante Dünndarmresektion, die nach Ansicht des Prüfarztes eine angemessene Resorption ausschließen würden.
• Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-Programmed Death (PD)-1- oder PD-L1- oder PD-L2-Mittel; oder mit Azacitidin (jede Formulierung) oder einem anderen hypomethylierenden Mittel; oder mit anti-zytoplasmatischem (CD) 137 oder anti-zytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Protein (CTLA)-4-Antikörper (einschließlich Ipilimumab) oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf die T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt.
• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Azacitidin, Pembrolizumab oder die Hilfsstoffe eines der Studienmedikamente (einschließlich Mannitol). Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper.
• Derzeitige Teilnahme und Erhalt einer Studientherapie oder Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat und Erhalt einer Studientherapie oder Verwendung eines Prüfgeräts innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme.
• Schwangere oder stillende Frauen oder schwangere oder stillende Frauen innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.