Estudo de Pembrolizumab com ou sem CC-486 em pacientes com câncer de ovário resistente à platina

Critério de inclusão:

• Documento de consentimento informado assinado e datado obtido antes do início de qualquer procedimento e tratamento específico do estudo (pelo sujeito ou um representante legalmente aceitável de acordo com os regulamentos locais).
• Mulheres ≥ 18 anos
• Câncer Epiteilial de Ovário (EOC), Câncer de Trompa de Falópio (FTC) ou Câncer Peritoneal Primário (CPP) confirmado histologicamente.
• Recebeu cirurgia de citorredução e quimioterapia pré-operatória e/ou pós-operatória à base de platina (intravenosa e/ou intraperitoneal) para o tratamento de EOC/FTC/CPP.
• Doença documentada resistente à platina ou refratária à platina. A doença resistente à platina é definida como progressão dentro de < 6 meses após a conclusão de um mínimo de 4 ciclos de terapia de primeira linha de platina no cenário pré ou pós-operatório (a data deve ser calculada a partir da última dose administrada do agente de platina). A refratária à platina é definida como doença que recorreu/progrediu enquanto recebia terapia de primeira linha à base de platina.
• Doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta Imunológica em Tumores Sólidos (irRECIST)
• Indicação de tratamento sistêmico para o EOC, FTC ou PPC recidivante.
• Os indivíduos devem ter uma lesão tumoral que seja passível de uma biópsia central guiada por imagem e vontade de passar por duas biópsias (linha de base e 6 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo).
• Estado de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Expectativa de sobrevida superior a 6 meses.

• Função adequada do órgão dentro de 7 dias antes da inscrição, conforme definido pelos seguintes critérios:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/L, plaquetas ≥ 100 x 10E9/L, hemoglobina > 9 g/dL (sem transfusão ou dependência de agentes estimuladores da eritropoiese).
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN).
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN, independentemente do envolvimento hepático secundário ao tumor. Níveis mais altos são aceitáveis ​​se puderem ser atribuídos a hemólise ativa ou eritropoiese ineficaz.
  • Aspartato transaminase sérica (AST) e alanina transaminase sérica (ALT) < 2,0 x LSN ou ≤ 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas.
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
  • Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) ou Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 40 segundos, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
• Para mulheres com potencial para engravidar, teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a inscrição
• Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade começando com a visita de triagem e até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo. A recomendação é de 2 métodos contraceptivos eficazes durante o estudo. Formas adequadas de contracepção são métodos de barreira dupla (preservativos com geleia ou espuma espermicida e diafragma com geleia ou espuma espermicida), depo provera oral ou contraceptivos injetáveis, dispositivos intrauterinos e laqueadura tubária.
• Vontade e capacidade de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

• Cânceres ovarianos não epiteliais, incluindo tumores müllerianos mistos malignos.
• Tumores ovarianos com baixo potencial maligno (i.e. tumores limítrofes).
• Recidiva/progressão baseada apenas na elevação de CA-125, na ausência de doença mensurável, de acordo com os critérios irRECIST.
• Mais de 2 regimes de tratamento anteriores para EOC, FTC ou PTC resistentes à platina/refratários recidivantes, definidos como terapia experimental, quimioterapia, hormonal, biológica ou direcionada.
• Qualquer malignidade concomitante ou anterior dentro de 5 anos antes da inscrição, exceto para câncer de pele basal ou escamoso tratado de forma adequada e radical, ou carcinoma in situ do colo do útero ou outra neoplasia não invasiva/in situ. Um indivíduo com história prévia de malignidade invasiva (que não seja câncer de pele basal ou escamoso adequadamente e radicalmente tratado ou carcinomas in situ) é elegível desde que esteja livre de doença por mais de 5 anos.
• Metástases cerebrais (mesmo se tratadas e/ou estáveis), compressão da medula espinhal, meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea.
• Terapia anticâncer sistêmica anterior dentro de 4 semanas antes da inscrição ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou grau basal) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente
• Tratamento anterior com um anticorpo monoclonal dentro de 4 semanas antes da inscrição ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou grau basal) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Diagnóstico de imunossupressão ou tratamento com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora 7 dias antes da inscrição. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após consulta ao patrocinador.
• Doença autoimune ativa ou história de doença ou síndrome autoimune que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida não serão excluídos.
• Recebeu vacinas vivas dentro de 30 dias antes da inscrição
• História atual ou anterior de síndrome mielodisplásica, leucemia ou insuficiência da medula óssea clinicamente significativa (conforme julgamento do investigador).
• Infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica não controlada no momento da inscrição (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento).
• História conhecida de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Infecção por HIV conhecida ou história conhecida de Hepatite B ou positividade conhecida para Hepatite B ativa (HBsAg reativo) ou Hepatite C (ARN do VHC [qualitativo] é detectado).
• História conhecida de pneumonite não infecciosa que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual (infecciosa ou não infecciosa).
• Doença cardíaca ativa significativa dentro de 6 meses antes da inscrição, incluindo, entre outros, insuficiência cardíaca cardíaca classe 4 da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar do opinião do investigador responsável pelo tratamento. É ou tem um membro imediato da família (por exemplo, cônjuge, pai/responsável legal, irmão ou filho) que é funcionário do centro de investigação ou patrocinador diretamente envolvido com este estudo, a menos que a aprovação do Conselho de Revisão Institucional (IRB) (por presidente ou pessoa designada) seja concedida, permitindo exceção a este critério para um assunto específico .
• Qualquer contra-indicação a agentes orais ou náuseas e vômitos significativos, má absorção ou ressecção significativa do intestino delgado que, na opinião do investigador, impeça a absorção adequada.
• Distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• Tratamento prévio com qualquer agente anti-Morte Programada (PD)-1, ou PD-L1 ou PD-L2; ou com azacitidina (qualquer formulação) ou qualquer outro agente hipometilante; ou com anticorpo anti-citoplasmático (CD) 137, ou anti-proteína associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA)-4 (incluindo ipilimumabe) ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação.
• Hipersensibilidade conhecida ou suspeita à azacitidina, pembrolizumabe ou aos excipientes de qualquer um dos medicamentos do estudo (incluindo manitol). Hipersensibilidade conhecida ou suspeita a anticorpos monoclonais.
• Atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo de investigação dentro de 4 semanas antes da inscrição.
• Mulheres grávidas ou lactantes ou com expectativa de conceber filhos ou amamentar dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.