Studio di Pembrolizumab con o senza CC-486 in pazienti con carcinoma ovarico resistente al platino

Criterio di inclusione:

• Documento di consenso informato firmato e datato ottenuto prima dell'inizio di qualsiasi procedura e trattamento specifico dello studio (dal soggetto o da un rappresentante legalmente riconosciuto secondo le normative locali).
• Donne ≥ 18 anni
• Cancro dell'ovaio epiteliale (EOC), carcinoma delle tube di Falloppio (FTC) o carcinoma peritoneale primario (PPC) istologicamente confermato.
• Ha ricevuto chirurgia di debulking e chemioterapia di prima linea a base di platino preoperatoria e/o postoperatoria (endovenosa e/o intraperitoneale) per il trattamento di EOC/FTC/PPC.
• Malattia documentata resistente al platino o refrattaria al platino. La malattia resistente al platino è definita come progressione entro <6 mesi dal completamento di un minimo di 4 cicli di terapia di prima linea con platino nel contesto pre o postoperatorio (la data deve essere calcolata dall'ultima dose somministrata di agente a base di platino). Il refrattario al platino è definito come una malattia che si è ripresentata/progredita durante la terapia di prima linea a base di platino.
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta immunitaria nei tumori solidi (irRECIST)
• Indicazione del trattamento sistemico per EOC, FTC o PPC in recidiva.
• I soggetti devono avere una lesione tumorale suscettibile di una biopsia del nucleo guidata da immagini e disponibilità a sottoporsi a due biopsie (al basale e 6 settimane dopo la prima dose del trattamento in studio).
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
• Sopravvivenza attesa superiore a 6 mesi.

• Adeguata funzionalità degli organi entro 7 giorni prima dell'arruolamento, come definito dai seguenti criteri:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/L, piastrine ≥ 100 x 10E9/L, emoglobina > 9 g/dL (senza dipendenza da trasfusioni o agenti stimolanti l'eritropoiesi).
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN).
  • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN indipendentemente dal coinvolgimento epatico secondario al tumore. Livelli più elevati sono accettabili se questi possono essere attribuiti a emolisi attiva o eritropoiesi inefficace.
  • Aspartato transaminasi sierica (AST) e alanina transaminasi sierica (ALT) < 2,0 x ULN o ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche.
  • Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
  • Tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 40 secondi a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
• Per le donne in età fertile, test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dall'arruolamento
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite accettabili a partire dalla visita di screening e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. La raccomandazione è per 2 metodi contraccettivi efficaci durante lo studio. Forme adeguate di contraccezione sono i metodi a doppia barriera (preservativi con gelatina o schiuma spermicida e diaframma con gelatina o schiuma spermicida), depoprovera orale o contraccettivi iniettabili, dispositivi intrauterini e legatura delle tube.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di prova.

Criteri di esclusione:

• Tumori ovarici non epiteliali, compresi i tumori mülleriani misti maligni.
• Tumori ovarici a basso potenziale di malignità (es. tumori borderline).
• Recidiva/progressione basata esclusivamente sull'aumento di CA-125, in assenza di malattia misurabile, secondo i criteri irRECIST.
• - Più di 2 regimi di trattamento precedenti per EOC, FTC o PTC recidivanti resistenti al platino/refrattari, definiti come terapia sperimentale, chemioterapica, ormonale, biologica o mirata.
• Qualsiasi tumore maligno concomitante o precedente entro 5 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione del carcinoma cutaneo basale o squamoso trattato in modo adeguato e radicale, o carcinoma in situ della cervice o altra neoplasia non invasiva / in situ. Un soggetto con precedente storia di tumore maligno invasivo (diverso da carcinoma cutaneo basale o squamoso trattato adeguatamente e radicalmente o carcinomi in situ) è idoneo a condizione che sia libero da malattia da più di 5 anni.
• Metastasi cerebrali (anche se trattate e/o stabili), compressione del midollo spinale, meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea.
• Precedente terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane prima dell'arruolamento o che non si è ripreso (ad es. ≤ Grado 1 o grado basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza
• Precedente trattamento con un anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima dell'arruolamento o che non si è ripreso (ad es. ≤ Grado 1 o grado basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Diagnosi di immunosoppressione o ricezione di terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima dell'arruolamento. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con lo sponsor.
• Malattia autoimmune attiva o storia di malattia o sindrome autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. Non saranno esclusi soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolti.
• Ricevuti vaccini vivi entro 30 giorni prima dell'arruolamento
• Storia attuale o precedente di sindrome mielodisplastica, leucemia o insufficienza del midollo osseo clinicamente significativa (secondo il giudizio dello sperimentatore).
• Infezione fungina, batterica o virale sistemica incontrollata al momento dell'arruolamento (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altro trattamento).
• Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• Infezione da HIV nota o storia nota di epatite B o positività nota per epatite B attiva (HBsAg reattivo) o epatite C (HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• Storia nota di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi o ha polmonite in corso (infettiva o non infettiva).
• Malattia cardiaca attiva significativa entro 6 mesi prima dell'arruolamento, incluso ma non limitato a insufficienza cardiaca di classe 4 della New York Heart Association, angina instabile, infarto miocardico
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, allo parere del ricercatore curante. È o ha un parente stretto (ad es. coniuge, genitore/tutore legale, fratello o figlio) che è il centro di sperimentazione o il personale sponsor direttamente coinvolto in questo studio, a meno che non venga concessa l'approvazione dell'Institutional Review Board (IRB) (da parte del presidente o designato) che consenta un'eccezione a questo criterio per un soggetto specifico .
• Qualsiasi controindicazione agli agenti orali o nausea e vomito significativi, malassorbimento o resezione significativa dell'intestino tenue che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe un assorbimento adeguato.
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• Trattamento precedente con qualsiasi agente anti-morte programmata (PD)-1 o PD-L1 o PD-L2; o con azacitidina (qualsiasi formulazione) o qualsiasi altro agente ipometilante; o con anticorpo anti-citoplasmatico (CD) 137 o anti-citotossico T-Lymphocyte Associated Protein (CTLA)-4 (incluso ipilimumab) o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint.
• Ipersensibilità nota o sospetta all'azacitidina, al pembrolizumab o agli eccipienti di uno qualsiasi dei farmaci in studio (incluso il mannitolo). Ipersensibilità nota o sospetta agli anticorpi monoclonali.
• Partecipa attualmente e riceve la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Donne in gravidanza o in allattamento o che prevedono di concepire bambini o allattare al seno entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.