Estudio de pembrolizumab con o sin CC-486 en pacientes con cáncer de ovario resistente al platino

Criterios de inclusión:

• Documento de consentimiento informado firmado y fechado obtenido antes del inicio de cualquier procedimiento y tratamiento específico del estudio (por el sujeto o un representante legalmente aceptable según las reglamentaciones locales).
• Mujeres ≥ 18 años
• Cáncer epitelial de ovario (COE), cáncer de las trompas de Falopio (FTC) o cáncer peritoneal primario (CPP) confirmado histológicamente.
• Recibió cirugía citorreductora y quimioterapia de primera línea basada en platino preoperatoria y/o posoperatoria (intravenosa y/o intraperitoneal) para el tratamiento de EOC/FTC/PPC.
• Enfermedad documentada resistente al platino o refractaria al platino. La enfermedad resistente al platino se define como la progresión dentro de < 6 meses desde la finalización de un mínimo de 4 ciclos de tratamiento de primera línea con platino en el entorno pre o posoperatorio (la fecha debe calcularse a partir de la última dosis administrada del agente de platino). El tratamiento refractario al platino se define como una enfermedad que recurrió o progresó mientras recibía una terapia de primera línea basada en platino.
• Enfermedad medible según los Criterios de evaluación de la respuesta relacionada con el sistema inmunitario en tumores sólidos (irRECIST)
• Indicación de tratamiento sistémico para el EOC, FTC o PPC recidivantes.
• Los sujetos deben tener una lesión tumoral que se pueda someter a una biopsia central guiada por imágenes y estar dispuestos a someterse a dos biopsias (línea de base y 6 semanas después de la primera dosis del tratamiento del estudio).
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) Estado funcional (PS) 0 o 1.
• Supervivencia esperada de más de 6 meses.

• Función adecuada de los órganos dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, según lo definido por los siguientes criterios:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10E9/L, plaquetas ≥ 100 x 10E9/L, hemoglobina > 9 g/dL (sin transfusión ni dependencia de estimulantes de la eritropoyesis).
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN).
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN independientemente de la afectación hepática secundaria al tumor. Los niveles más altos son aceptables si se pueden atribuir a hemólisis activa o eritropoyesis ineficaz.
  • Aspartato transaminasa sérica (AST) y alanina transaminasa sérica (ALT) < 2,0 x ULN o ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas.
  • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 40 segundos a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• Para mujeres en edad fértil, prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la inscripción
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos aceptables a partir de la visita de selección y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. La recomendación es para 2 métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio. Las formas adecuadas de anticoncepción son los métodos de doble barrera (condones con jalea o espuma espermicida y diafragma con jalea o espuma espermicida), depo provera oral o anticonceptivos inyectables, dispositivos intrauterinos y ligadura de trompas.
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del ensayo.

Criterio de exclusión:

• Cánceres de ovario no epiteliales, incluidos los tumores müllerianos mixtos malignos.
• Tumores de ovario con bajo potencial maligno (es decir, tumores borderline).
• Recaída/progresión basada únicamente en la elevación de CA-125, en ausencia de enfermedad medible, según los criterios irRECIST.
• Más de 2 regímenes de tratamiento previos para el EOC, FTC o PTC recidivantes resistentes al platino/refractarios, definidos como terapia en investigación, quimioterapia, hormonal, biológica o dirigida.
• Cualquier neoplasia maligna concurrente o anterior dentro de los 5 años anteriores a la inscripción, excepto el cáncer de piel basal o escamoso tratado de manera adecuada y radical, o el carcinoma in situ del cuello uterino, u otra neoplasia no invasiva/in situ. Un sujeto con antecedentes de malignidad invasiva (que no sea cáncer de piel basal o escamoso tratado de manera adecuada y radical o carcinomas in situ) es elegible siempre que haya estado libre de la enfermedad durante más de 5 años.
• Metástasis cerebrales (incluso si se tratan y/o son estables), compresión de la médula espinal, meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea.
• Terapia anticancerosa sistémica anterior dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o grado inicial) por eventos adversos debido a un agente administrado previamente
• Tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o grado inicial) por eventos adversos debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Diagnóstico de inmunosupresión o recibir terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse previa consulta con el patrocinador.
• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad o síndrome autoinmune que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. No se excluirán sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta.
• Recibió vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la inscripción
• Antecedentes actuales o previos de síndrome mielodisplásico, leucemia o insuficiencia de la médula ósea clínicamente significativa (según el criterio del investigador).
• Infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada en el momento de la inscripción (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados, la terapia antiviral u otro tratamiento).
• Antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Infección por VIH conocida o antecedentes conocidos de Hepatitis B o positividad conocida para Hepatitis B activa (HBsAg reactivo) o Hepatitis C (se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Historia conocida de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides o tiene neumonitis actual (infecciosa o no infecciosa).
• Enfermedad cardíaca activa significativa dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, que incluye, entre otros, insuficiencia cardíaca cardíaca de clase 4 de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio
• Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del Investigador tratante. Es o tiene un familiar directo (p. ej. cónyuge, padre/tutor legal, hermano o hijo) que es personal del sitio de investigación o patrocinador directamente involucrado en este ensayo, a menos que se dé la aprobación de la Junta de Revisión Institucional (IRB) (por el presidente o la persona designada) que permita la excepción a este criterio para un sujeto específico .
• Cualquier contraindicación a los agentes orales o náuseas y vómitos significativos, malabsorción o resección significativa del intestino delgado que, en opinión del investigador, impediría la absorción adecuada.
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Tratamiento previo con cualquier agente anti-Muerte Programada (PD)-1, o PD-L1 o PD-L2; o con azacitidina (cualquier formulación) o cualquier otro agente hipometilante; o con un anticuerpo anticitoplasmático (CD) 137 o anticitotóxico de la proteína asociada a los linfocitos T (CTLA)-4 (incluido ipilimumab) o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de control.
• Hipersensibilidad conocida o sospechada a azacitidina, pembrolizumab o a los excipientes de cualquiera de los fármacos del estudio (incluido el manitol). Hipersensibilidad conocida o sospechada a los anticuerpos monoclonales.
• Participa actualmente y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
• Mujeres embarazadas o lactantes o que esperan concebir hijos o amamantar dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.