Badanie pembrolizumabu z CC-486 lub bez CC-486 u pacjentów z rakiem jajnika opornym na platynę

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany i opatrzony datą dokument świadomej zgody uzyskany przed rozpoczęciem jakiejkolwiek procedury i leczenia związanego z badaniem (przez uczestnika lub prawnie akceptowanego przedstawiciela zgodnie z lokalnymi przepisami).
• Kobiety ≥ 18 lat
• Potwierdzony histologicznie nabłonkowy rak jajnika (EOC), rak jajowodu (FTC) lub pierwotny rak otrzewnej (PPC).
• Przeszedł operację odciążającą oraz przedoperacyjną i/lub pooperacyjną chemioterapię pierwszego rzutu opartą na związkach platyny (dożylnie i/lub dootrzewnowo) w leczeniu EOC/FTC/PPC.
• Udokumentowana choroba oporna na platynę lub platynooporna. Chorobę platynooporną definiuje się jako progresję w ciągu < 6 miesięcy od zakończenia co najmniej 4 cykli terapii pierwszego rzutu platyną w okresie przed lub pooperacyjnym (data powinna być liczona od ostatniej podanej dawki platyny). Oporny na platynę definiuje się jako chorobę, która nawróciła/postępowała podczas leczenia pierwszego rzutu opartego na platynie.
• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi immunologicznej w guzach litych (irRECIST)
• Wskazania do leczenia ogólnoustrojowego nawrotu EOC, FTC lub PPC.
• Pacjenci muszą mieć zmianę nowotworową, którą można poddać biopsji gruboigłowej pod kontrolą obrazu, i muszą być gotowi do poddania się dwóm biopsjom (wyjściowym i 6 tygodni po pierwszej dawce badanego leku).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności (PS) 0 lub 1.
• Oczekiwane przeżycie powyżej 6 miesięcy.

• Odpowiednia czynność narządów w ciągu 7 dni przed włączeniem, zgodnie z następującymi kryteriami:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/l, płytki krwi ≥ 100 x 10E9/l, hemoglobina > 9 g/dl (bez transfuzji i zależności od czynników stymulujących erytropoezę).
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN).
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN niezależnie od zajęcia wątroby wtórnego do guza. Wyższe poziomy są dopuszczalne, jeśli można je przypisać aktywnej hemolizie lub nieskutecznej erytropoezie.
  • Aktywność transaminazy asparaginianowej (AspAT) i transaminazy alaninowej (AlAT) w surowicy < 2,0 x GGN lub ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby.
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 40 sekund, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od włączenia
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnych metod kontroli urodzeń począwszy od wizyty przesiewowej i do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Zalecenie dotyczy 2 skutecznych metod antykoncepcji podczas badania. Odpowiednimi formami antykoncepcji są metody podwójnej bariery (prezerwatywy z galaretką lub pianką plemnikobójczą i diafragma z galaretką lub pianką plemnikobójczą), doustne depoprova lub środki antykoncepcyjne w zastrzykach, wkładki wewnątrzmaciczne i podwiązanie jajowodów.
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur próbnych.

Kryteria wyłączenia:

• Nienabłonkowe raki jajnika, w tym złośliwe mieszane guzy Müllera.
• Guzy jajnika o niskim potencjale złośliwości (tj. guzy graniczne).
• Nawrót/progresja oparta wyłącznie na podwyższeniu CA-125, przy braku mierzalnej choroby, zgodnie z kryteriami irRECIST.
• Więcej niż 2 wcześniejsze schematy leczenia platynoopornych/opornych nawrotów EOC, FTC lub PTC, zdefiniowanych jako terapia eksperymentalna, chemioterapia, terapia hormonalna, biologiczna lub celowana.
• Każdy współistniejący lub wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego radykalnie raka podstawnego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub innego nieinwazyjnego/in situ nowotworu. Osoba, u której w przeszłości występował inwazyjny nowotwór złośliwy (inny niż odpowiednio i radykalnie leczony rak podstawny lub płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ) kwalifikuje się pod warunkiem, że nie choruje od ponad 5 lat.
• Przerzuty do mózgu (nawet jeśli są leczone i/lub stabilne), kompresja rdzenia kręgowego, rakowe zapalenie opon mózgowych lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych.
• Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub osoba, która nie wyzdrowiała (tj. ≤ stopień 1 lub stopień wyjściowy) od zdarzeń niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym lekiem
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem monoklonalnym w ciągu 4 tygodni przed włączeniem lub osoba, która nie wyzdrowiała (tj. ≤ stopień 1 lub stopień wyjściowy) od zdarzeń niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Rozpoznanie immunosupresji lub przyjmowanie ogólnoustrojowej terapii steroidowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed włączeniem. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji ze sponsorem.
• Czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba lub zespół autoimmunologiczny w wywiadzie, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Pacjenci z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą nie będą wykluczani.
• Otrzymał żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed rejestracją
• Obecna lub wcześniejsza historia zespołu mielodysplastycznego, białaczki lub istotnej klinicznie (w ocenie badacza) niewydolności szpiku kostnego.
• Niekontrolowane ogólnoustrojowe zakażenie grzybicze, bakteryjne lub wirusowe w momencie włączenia do badania (zdefiniowane jako utrzymujące się objawy przedmiotowe/podmiotowe związane z zakażeniem bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia).
• Znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
• Znane zakażenie wirusem HIV lub znane zapalenie wątroby typu B w wywiadzie lub potwierdzony pozytywny wynik aktywnego zapalenia wątroby typu B (reaktywny HBsAg) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C (wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Znana historia niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc (zakaźne lub niezakaźne).
• Istotna czynna choroba serca w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, w tym między innymi niewydolność serca klasy 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego
• Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, aby uczestniczyć w badaniu opinia prowadzącego badanie. jest lub ma członka najbliższej rodziny (np. współmałżonek, rodzic/opiekun prawny, rodzeństwo lub dziecko), który jest ośrodkiem badawczym lub personel sponsora bezpośrednio zaangażowany w to badanie, chyba że zostanie wydana zgoda przyszłej Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej (IRB) (wydanej przez przewodniczącego lub osobę wyznaczoną) zezwalająca na wyjątek od tego kryterium w odniesieniu do konkretnego pacjenta .
• Wszelkie przeciwwskazania do stosowania leków doustnych lub znaczne nudności i wymioty, złe wchłanianie lub znaczna resekcja jelita cienkiego, które w opinii badacza wykluczają odpowiednie wchłanianie.
• Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek środkiem przeciwdziałającym zaprogramowanej śmierci (PD)-1, PD-L1 lub PD-L2; lub z azacytydyną (dowolny preparat) lub jakimkolwiek innym środkiem hipometylującym; lub z przeciwciałem przeciw cytoplazmie (CD) 137 lub przeciw cytotoksycznemu białku związanemu z limfocytami T (CTLA)-4 (w tym ipilimumab) lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych.
• Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na azacytydynę, pembrolizumab lub substancje pomocnicze któregokolwiek z badanych leków (w tym mannitol). Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na przeciwciała monoklonalne.
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu środka badanego i otrzymał badaną terapię lub korzystał z badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub spodziewające się dziecka lub karmiące piersią w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.