PertADO Genève-processen

En betydelig stigning i forekomsten af ​​pertussis rapporteres i et stigende antal lande. Denne genopblussen anses for at være et resultat af den begrænsede holdbarhed af aP-vaccine-induceret immunitet og er forbundet med øget dødelighed hos spædbørn og morbiditet i alle aldersgrupper. Da kighosteimmuniteten erhvervet gennem immunisering eller infektion er kortvarig, kræver dens vedligeholdelse eller reaktivering gentagen forstærkning på regelmæssige tidspunkter. Der er således behov for nye strategier, der er i stand til at reaktivere pertussis-immunitet hos ældre børn, unge eller voksne, herunder gravide kvinder.

En forvirrende observation er, at effektiviteten af ​​nuværende acellulære pertussis-vacciner (som indeholder kemisk afgiftet pertussis-toksoid (PT)) er højere hos spædbørn og børn end hos unge, hvor vaccinens effektivitet er begrænset og hurtigt aftager. Dette kan stamme - i det mindste delvist - fra priming og gentagne immuniseringer med acellulære vacciner indeholdende kemisk afgiftet PT og dermed induktion af antistoffer, der er specifikke for den kemisk afgiftede PT, men ude af stand til effektivt at genkende den native PT udtrykt af B. pertussis.

Udviklingen af ​​optimerede acellulære pertussisvacciner bør således omfatte antigener med en lignende immunogenicitetsprofil som naturligt forekommende PT, men frataget dets toksiske egenskaber. Dette opnås bedst gennem genetisk snarere end kemisk afgiftning af PT, hvilket resulterer i både ikke-toksisk og immunogen PT.

Kliniske undersøgelser har vist den gode tolerabilitetsprofil og den overlegne immunogenicitetsprofil af acellulære pertussis-vacciner, herunder genetisk afgiftet PT (rPT) hos voksne og unge, der tidligere er blevet primet med helcelle-pertussis-vacciner (wP). Da helcellevacciner udtrykker nativ PT, er det af afgørende betydning, om den overlegne immunogenicitet af rPT vil blive observeret hos unge/voksne, der tidligere er primet med acellulære pertussis-vacciner indeholdende kemisk afgiftet PT.

Dette er en fase II randomiseret, observatør-blind kontrolleret undersøgelse for at sammenligne sikkerheden og immunogeniciteten af ​​acellulære pertussis-vacciner, herunder kemisk eller genetisk afgiftet pertussis-toksin hos unge i alderen 11-15 år. Det primære formål er at vurdere immunogeniciteten af ​​det genetisk afgiftede kighostetoksin (rPT), der er inkluderet i en ny acellulær kighostevaccine (Pertagen®), når det leveres intramuskulært til teenagere, der tidligere er blevet primet og boostet med kemisk afgiftet PT, sammen med Td- pur® og i sammenligning med Boostrix® dTpa. De sekundære mål er (1) at vurdere sikkerheden af ​​Pertagen®, når det administreres med Td-pur® til unge sammenlignet med Boostrix® dTpa og (2) at vurdere de humorale responser fremkaldt af Pertagen®, når det administreres med Td-pur® sammenlignet med til Boostrix® dTpa.

I denne undersøgelse vil der også blive udført eksplorative immunologiske foranstaltninger (afventer tilstrækkelig eller yderligere finansiering). Disse forventes at omfatte:

• Vurdering af antistoftitre mod specifikke neutraliserende og ikke-neutraliserende epitoper af PT ved kompetitiv ELISA før og efter (dag 28) boosting med Pertagen® og Boostrix® dTpa.
• At vurdere cellulære responser på PT før og efter boosting med Pertagen® og Boostrix® dTpa.
• At vurdere hyppigheden og fænotypen af ​​PT-specifikke hukommelses B-celleresponser (sammenlignet med tetanustoxoid) før og efter boostning med Pertagen® eller Boostrix® dTpa (dvs. på dag 0 og dag 28).
• At karakterisere ændringer i cellulære responser efter boostning med Pertagen® eller Boostrix® dTpa

Tre vacciner vil blive brugt i undersøgelsen. BioNet-Asia-studievaccinen (Pertagen®), Td-pur® (Novartis/GSK), som vil blive administreret samtidig med undersøgelsesvaccinen, og kontrol-Boostrix® dTpa.

Forsøgsproduktet Pertagen® vil blive fremstillet, mærket, pakket og frigivet til klinisk brug af BioNet-Asia i overensstemmelse med kravene i Good Manufacturing Practices. Både Td-pur® og Boostrix® dTpa-vacciner, der anvendes i denne undersøgelse, er kommercielt tilgængelige i Schweiz og vil blive købt til undersøgelsen. En batch af hver vaccine vil blive brugt til hele undersøgelsen.

Alle vacciner præsenteres i 0,5 ml fyldte sprøjter, der skal administreres ved intramuskulær injektion. Studievaccinen Pertagen® og Boostrix® dTpa vil blive indgivet i den ikke-dominante deltoideus. Hvis det er relevant, vil Td-pur® blive administreret i den kontralaterale deltoideus.

På dag 0 vil kvalificerede forsøgspersoner blive randomiseret i forholdet 1:1 til en af ​​følgende vaccinegrupper:

Gruppe 1 Pertagen® og Td-pur 30 frivillige Gruppe 2 Boostrix® dTpa 30 frivillige

En randomiseringsliste indeholdende emnenumre og vaccinegruppetildelinger vil blive etableret og givet til de kliniske efterforskere. Hver deltager vil blive immuniseret i henhold til vaccinegruppetildelingen. På undersøgelsesstedet vil den primære investigator udpege de blindede og ikke-blindede hold for at bevare undersøgelsens observatørblinde design.

Den ublindede person vil være ansvarlig for forberedelse af undersøgelsesvacciner, håndtering, opbevaring og ansvarlighed samt immunisering.

Det blindede team vil være ansvarlig for at vurdere uønskede hændelser. Laboratoriepersonalet, der udfører de immunologiske analyser, vil også blive blindet. Efter vaccination vil frivillige blive observeret i 30 minutter på undersøgelsesstedet for eventuelle umiddelbare post-immuniseringsreaktioner. Reaktogenicitet og sikkerhed vil blive vurderet under studiebesøg på den kliniske forsøgsenhed (CTU) på dag 0 og dag 28 efter immunisering. På dag 0 (besøg 1, vaccinationsdag) vil der blive uddelt et dagbogskort for at studere frivillige til at registrere lokale og systemiske reaktioner og bivirkninger efter immunisering. På dag 28 (besøg 2) vil investigator afstemme og transskribere dagbogskortoplysningerne i CRF. Post-immunisering lokale og systemiske reaktioner vil blive opsamlet og overvåget i 7 dage efter vaccination. Alle uønskede hændelser, inklusive SAE'er, vil blive indsamlet og overvåget i 28 dage efter vaccination (indtil besøg 2).

Undersøgelsesdeltagere vil blive kontaktet telefonisk på dag 7 for at bekræfte, at bivirkningerne er aftaget. Skulle dette ikke være tilfældet, vil et ikke-planlagt besøg blive betragtet som passende.

Alle AE'er og SAE'er, der forekommer inden for de 28 dage efter behandling og observeret af investigator eller rapporteret af den frivillige, uanset om de tilskrives undersøgelsesintervention eller ej, vil blive registreret i CRF. Alle AE'er, der resulterer i, at en frivillig trækker sig fra undersøgelsen, vil blive fulgt op, indtil en tilfredsstillende løsning finder sted, eller indtil en ikke-studierelateret årsagssammenhæng er tildelt (hvis den frivillige giver sit samtykke til dette).

Beregning af prøvestørrelse Dette er en fase II randomiseret, observatør-blind kontrolleret pilotundersøgelse for at sammenligne sikkerheden og immunogeniciteten af ​​acellulære pertussis-vacciner, herunder kemisk eller genetisk afgiftet pertussis-toksin hos unge, der tidligere er immuniseret med acellulære vacciner. Stikprøvestørrelsen for denne undersøgelse er baseret på kliniske og praktiske overvejelser og ikke på en formel statistisk effektberegning. Hvor det er relevant, vil 2-sidet test på 5 % signifikansniveau blive brugt uden multiplicitetsjustering. P-værdier vil kun blive betragtet som undersøgende. Tres frivillige vil blive randomiseret i alt, med 30 i hver gruppe.

Sikkerhedsanalyse Sikkerhedsanalysen vil omfatte alle randomiserede forsøgspersoner, som har modtaget en dosis undersøgelsesvaccine.

Den samlede procentdel af forsøgspersoner med mindst én spontant rapporteret uønsket hændelse med dato for debut op til 28 dage efter vaccination vil blive opstillet i tabelform med nøjagtige 95 % konfidensintervaller, efter type af bivirkning; efter sværhedsgrad; og ved kausalitet. De vil blive vist efter vaccinegruppe som både frekvenser og procenter på ITT-datasættet.

Alle rapporterede bivirkninger, der starter efter vaccination, vil blive opstillet i tabelform. Hvis en given sygdom allerede er rapporteret som igangværende ved det første besøg på sygehistoriesiderne, vil den kun blive talt og opstillet som en vaccineudspringende bivirkning, hvis den forværres efter immuniseringen med undersøgelsesvaccinen.

Alvorlige bivirkninger og seponering på grund af uønskede hændelser vil blive beskrevet detaljeret efter vaccinegruppe.

Immunogenicitetsanalyser Det primære immunogenicitetsendepunkt vil vurdere immunresponset på Pertagen® - sammenlignet med Boostrix® dTpa - ved at måle den geometriske middelkoncentration på dag 28 (GMC) af neutraliserende antistoffer mod PT.

De andre immunogenicitetsendepunkter inkluderer:

• GMC'er af PT-, FHA-, stivkrampe- og difteritoxoid-specifikke IgG-antistoffer målt ved ELISA
• Seroresponsrater for PT-, FHA-, stivkrampe- og difteritoxoid-specifikke IgG-antistoffer målt ved ELISA
• Omvendt kumulative fordelingskurver for PT-neutraliserende antistoffer og af PT, FHA, stivkrampe og difteritoxoid IgG-antistoffer
• For at sammenligne PT-specifikke responser fremkaldt af Pertagen® hos unge, der tidligere er blevet immuniseret (denne undersøgelse) eller ej (BioNet fase II/III TDA202) med acellulære kighostevacciner. Følgende beskrivende statistik vil blive givet for hver variabel: antal forsøgspersoner, procenter, middelværdi , geometrisk middelværdi, standardafvigelse, median, minimum, maksimum og interval.

Kvalitetskontrol og kvalitetssikringsprocedure Godkendte stedspecifikke SOP'er vil blive brugt på kliniske steder og laboratoriesteder. Overvågning vil blive udført i henhold til ICH Good Clinical Practice (GCP) af Centre de Recherche Clinique (CRC) på universitetshospitalet i Genève. Efter en overvågningsplan og skriftlige SOP'er vil monitorerne verificere, at det kliniske forsøg er udført, og data genereres, dokumenteres og rapporteres i overensstemmelse med protokollen, GCP og de gældende lovkrav. CTU vil give direkte adgang til alle forsøgsrelaterede kildedata, dokumenter og rapporter med henblik på overvågning og inspektion af lokale og regulerende myndigheder.