PertADO-rättegången i Genève

En betydande ökning av incidensen av pertussis rapporteras i ett växande antal länder. Denna återväxt anses vara ett resultat av den begränsade hållbarheten hos aP-vaccin-inducerad immunitet och är associerad med ökad mortalitet hos unga spädbarn och sjuklighet i alla åldersgrupper. Eftersom kikhosteimmuniteten som förvärvats genom immunisering eller infektion är kortlivad, kräver dess underhåll eller reaktivering upprepad förstärkning vid regelbundna tidpunkter. Sålunda behövs nya strategier som kan återaktivera pertussisimmunitet hos äldre barn, ungdomar eller vuxna, inklusive gravida kvinnor.

En förbryllande observation är att effekten av nuvarande acellulära pertussisvacciner (som innehåller kemiskt avgiftade pertussis toxoid (PT)) är högre hos spädbarn och barn än hos ungdomar, hos vilka vaccinets effektivitet är begränsad och snabbt avtar. Detta kan härröra - åtminstone delvis - från priming och upprepade immuniseringar med acellulära vacciner innehållande kemiskt avgiftad PT och således induktion av antikroppar som är specifika för den kemiskt avgiftade PT men som inte effektivt kan känna igen den nativa PT som uttrycks av B. pertussis.

Utvecklingen av optimerade acellulära pertussisvacciner bör därför inkludera antigener med en liknande immunogenicitetsprofil som nativ PT men berövade sina toxiska egenskaper. Detta uppnås bäst genom genetisk snarare än kemisk avgiftning av PT, vilket resulterar i både ogiftig och immunogen PT.

Kliniska studier har visat den goda tolerabilitetsprofilen och den överlägsna immunogenicitetsprofilen för acellulära pertussisvacciner, inklusive genetiskt avgiftad PT (rPT) hos vuxna och ungdomar som tidigare förberetts med helcellskikhosta (wP) vacciner. Eftersom helcellsvacciner uttrycker naturligt PT, är det av avgörande betydelse huruvida den överlägsna immunogeniciteten hos rPT kommer att observeras hos ungdomar/vuxna som tidigare primerats med acellulära pertussisvacciner innehållande kemiskt avgiftad PT.

Detta är en fas II randomiserad, observatörsblind kontrollerad studie för att jämföra säkerheten och immunogeniciteten hos acellulära pertussisvacciner inklusive kemiskt eller genetiskt avgiftat pertussis toxin hos ungdomar i åldern 11-15 år. Det primära syftet är att bedöma immunogeniciteten hos det genetiskt avgiftade pertussis-toxinet (rPT) som ingår i ett nytt acellulärt pertussisvaccin (Pertagen®) när det administreras intramuskulärt till ungdomar som tidigare förberetts och förstärkts med kemiskt avgiftad PT, tillsammans med Td- pur® och i jämförelse med Boostrix® dTpa. De sekundära målen är (1) att bedöma säkerheten för Pertagen® när det administreras med Td-pur® till ungdomar jämfört med Boostrix® dTpa och (2) att bedöma de humorala svaren som framkallas av Pertagen® när det administreras med Td-pur® jämfört med till Boostrix® dTpa.

I denna studie kommer även explorativa immunologiska åtgärder att utföras (i väntan på tillräcklig eller ytterligare finansiering). Dessa förväntas inkludera:

• Bedömning av antikroppstitrar mot specifika neutraliserande och icke-neutraliserande epitoper av PT, genom kompetitiv ELISA, före och efter (dag 28) boostning med Pertagen® och Boostrix® dTpa.
• För att bedöma cellulära svar på PT före och efter boostning med Pertagen® och Boostrix® dTpa.
• Att bedöma frekvensen och fenotypen av PT-specifika minnes B-cellsvar (jämfört med stelkrampstoxoid) före och efter boostning med Pertagen® eller Boostrix® dTpa (dvs. på dag 0 och dag 28).
• För att karakterisera förändringar i cellulära svar efter boostning med Pertagen® eller Boostrix® dTpa

Tre vacciner kommer att användas i studien. Studievaccinet BioNet-Asia (Pertagen®), Td-pur® (Novartis/GSK) som kommer att administreras samtidigt med studievaccinet, och kontrollen Boostrix® dTpa.

Undersökningsprodukten Pertagen® kommer att tillverkas, märkas, förpackas och släppas för klinisk användning av BioNet-Asia, i enlighet med kraven i Good Manufacturing Practices. Både Td-pur® och Boostrix® dTpa-vaccin som används i denna studie är kommersiellt tillgängliga i Schweiz och kommer att köpas in för studien. En sats av varje vaccin kommer att användas för hela studien.

Alla vacciner presenteras i 0,5 ml förfyllda sprutor som ska administreras genom intramuskulär injektion. Studievaccinet Pertagen® och Boostrix® dTpa kommer att administreras i den icke-dominanta deltoideus. Om tillämpligt kommer Td-pur® att administreras i den kontralaterala deltoideus.

På dag 0 kommer kvalificerade försökspersoner att randomiseras i ett 1:1-förhållande till en av följande vaccingrupper:

Grupp 1 Pertagen® och Td-pur 30 volontärer Grupp 2 Boostrix® dTpa 30 frivilliga

En randomiseringslista som innehåller ämnesnummer och vaccingruppstilldelningar kommer att upprättas och tillhandahållas de kliniska utredarna. Varje deltagare kommer att immuniseras enligt vaccingruppstilldelningen. Vid studieplatsen kommer huvudutredaren att utse de förblindade och oförblindade teamen för att bibehålla studiens observatörsblinda design.

Den oblindade personalen kommer att ansvara för förberedelse av studievaccin, hantering, förvaring och ansvarighet samt immunisering.

Det blindade teamet kommer att ansvara för att bedöma biverkningar. Laboratoriepersonalen som utför de immunologiska analyserna kommer också att bli blinda. Efter vaccination kommer frivilliga att observeras i 30 minuter på studieplatsen för eventuella omedelbara efterimmuniseringsreaktioner. Reaktogenicitet och säkerhet kommer att bedömas under studiebesök på enheten för kliniska prövningar (CTU) på dag 0 och dag 28 efter immunisering. På dag 0 (besök 1, vaccinationsdagen) kommer ett dagbokskort att delas ut för att studera frivilliga för att registrera lokala och systemiska reaktioner och biverkningar efter immunisering. På dag 28 (besök 2) kommer utredaren att stämma av och transkribera dagbokskortets information i CRF. Lokala och systemiska reaktioner efter immunisering kommer att samlas in och övervakas i 7 dagar efter vaccination. Alla biverkningar, inklusive SAE, kommer att samlas in och övervakas i 28 dagar efter vaccination (tills besök 2).

Studiedeltagare kommer att kontaktas per telefon dag 7 för att bekräfta att biverkningarna har avtagit. Om så inte är fallet kommer ett oplanerat besök att anses lämpligt.

Alla biverkningar och SAE som inträffar inom 28 dagar efter behandling och som observerats av utredaren eller rapporterats av volontären, oavsett om de tillskrivs studieintervention eller inte, kommer att registreras i CRF. Alla biverkningar som leder till att en volontär drar sig ur studien kommer att följas upp tills en tillfredsställande lösning inträffar, eller tills ett icke-studierelaterat orsakssamband fastställs (om volontären samtycker till detta).

Beräkning av provstorlek Detta är en fas II randomiserad, observatörsblind kontrollerad pilotstudie för att jämföra säkerheten och immunogeniciteten hos acellulära pertussisvacciner inklusive kemiskt eller genetiskt avgiftat pertussis toxin hos ungdomar som tidigare immuniserats med acellulära vacciner. Urvalsstorleken för denna studie är baserad på kliniska och praktiska överväganden och inte på en formell statistisk effektberäkning. I tillämpliga fall kommer 2-sidigt test på 5 % signifikansnivå att användas utan multiplicitetsjustering. P-värden kommer endast att betraktas som utforskande. Sextio volontärer kommer att randomiseras totalt, med 30 i varje grupp.

Säkerhetsanalys Säkerhetsanalysen kommer att omfatta alla randomiserade försökspersoner som har fått en dos av studievaccin.

Den totala andelen försökspersoner med minst en spontant rapporterad biverkning, med startdatum upp till 28 dagar efter vaccination, kommer att tabelleras med exakta 95 % konfidensintervall, efter typ av biverkning; efter svårighetsgrad; och genom kausalitet. De kommer att visas per vaccingrupp som både frekvenser och procentsatser i ITT-datauppsättningen.

Alla rapporterade biverkningar som börjar efter vaccination kommer att tas i tabellform. Om en viss sjukdom redan rapporteras som pågående vid det första besöket på medicinska historiksidorna, kommer den att räknas och tabelleras som en vaccinuppkommen biverkning endast om den förvärras efter immuniseringen med studievaccinet.

Allvarliga biverkningar och utsättning på grund av biverkningar kommer att beskrivas i detalj per vaccingrupp.

Immunogenicitetsanalyser Den primära immunogenicitetsändpunkten kommer att bedöma immunsvaret mot Pertagen® - jämfört med Boostrix® dTpa - genom att mäta Dag 28:s geometriska medelkoncentration (GMC) av neutraliserande antikroppar mot PT.

De andra immunogenicitetens slutpunkter inkluderar:

• GMC av PT-, FHA-, stelkramps- och difteritoxoidspecifika IgG-antikroppar mätt med ELISA
• Seroresponshastigheter för PT-, FHA-, stelkramps- och difteritoxoidspecifika IgG-antikroppar mätt med ELISA
• Omvända kumulativa distributionskurvor för PT-neutraliserande antikroppar och för PT, FHA, stelkramp och difteritoxoid IgG-antikroppar
• För att jämföra PT-specifika svar framkallade av Pertagen® hos ungdomar som tidigare immuniserats (denna studie) eller inte (BioNet Fas II/III TDA202) av acellulära pertussisvacciner Följande beskrivande statistik kommer att tillhandahållas för varje variabel: antal försökspersoner, procent, medelvärde , geometriskt medelvärde, standardavvikelse, median, minimum, maximum och intervall.

Kvalitetskontroll och kvalitetssäkringsprocedur Godkända platsspecifika SOP kommer att användas på kliniska platser och laboratorier. Övervakning kommer att utföras enligt ICH Good Clinical Practice (GCP) av Centre de Recherche Clinique (CRC) vid universitetssjukhuset i Genève. Efter en övervakningsplan och skriftliga SOP kommer övervakarna att verifiera att den kliniska prövningen genomförs och att data genereras, dokumenteras och rapporteras i enlighet med protokollet, GCP och tillämpliga regulatoriska krav. CTU kommer att ge direkt åtkomst till alla försöksrelaterade källdata, dokument och rapporter för övervakning och inspektion av lokala och tillsynsmyndigheter.