Proces PertADO w Genewie

W coraz większej liczbie krajów notuje się znaczny wzrost zachorowań na krztusiec. Uważa się, że to odrodzenie wynika z ograniczonej trwałości odporności wywołanej szczepionką aP i wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością młodych niemowląt i zachorowalnością we wszystkich grupach wiekowych. Ponieważ odporność na krztusiec nabyta poprzez immunizację lub infekcję jest krótkotrwała, jej utrzymanie lub reaktywacja wymaga powtarzania szczepień przypominających w regularnych odstępach czasu. Dlatego potrzebne są nowe strategie zdolne do reaktywacji odporności na krztusiec u starszych dzieci, młodzieży lub dorosłych, w tym kobiet w ciąży.

Zastanawiającą obserwacją jest to, że skuteczność obecnych bezkomórkowych szczepionek przeciw krztuścowi (które zawierają chemicznie odtruwany toksoid krztuścowy (PT)) jest wyższa u niemowląt i dzieci niż u nastolatków, u których skuteczność szczepionki jest ograniczona i szybko zanika. Może to wynikać - przynajmniej częściowo - z pierwotnej i powtórnej immunizacji szczepionkami bezkomórkowymi zawierającymi chemicznie odtoksycznioną PT, a tym samym indukcję przeciwciał specyficznych dla chemicznie odtoksycznionej PT, ale niezdolnych do skutecznego rozpoznawania natywnej PT eksprymowanej przez B. pertussis.

Opracowanie zoptymalizowanych bezkomórkowych szczepionek przeciw krztuścowi powinno zatem obejmować antygeny o podobnym profilu immunogenności jak natywna PT, ale pozbawione właściwości toksycznych. Najlepiej można to osiągnąć poprzez genetyczną, a nie chemiczną detoksykację PT, co skutkuje zarówno nietoksyczną, jak i immunogenną PT.

Badania kliniczne wykazały dobry profil tolerancji i lepszy profil immunogenności bezkomórkowych szczepionek przeciw krztuścowi, w tym genetycznie odtoksycznionej PT (rPT) u dorosłych i młodzieży, którym wcześniej podano pełnokomórkowe szczepionki przeciw krztuścowi (wP). Ponieważ szczepionki pełnokomórkowe wykazują ekspresję natywnej PT, kluczowe znaczenie ma to, czy lepsza immunogenność rPT będzie obserwowana u młodzieży/dorosłych, którzy wcześniej zostali zaszczepieni bezkomórkowymi szczepionkami przeciw krztuścowi zawierającymi chemicznie odtoksycznioną PT.

Jest to randomizowane badanie II fazy z kontrolą ślepej próby, mające na celu porównanie bezpieczeństwa i immunogenności bezkomórkowych szczepionek przeciw krztuścowi, w tym chemicznie lub genetycznie odtoksycznionej toksyny krztuścowej, u młodzieży w wieku 11-15 lat. Głównym celem jest ocena immunogenności genetycznie zdetoksyfikowanej toksyny krztuśca (rPT) zawartej w nowej bezkomórkowej szczepionce przeciw krztuścowi (Pertagen®) po podaniu drogą domięśniową młodzieży, która została uprzednio zaszczepiona i wzmocniona chemicznie detoksykowaną PT, wraz z Td- pur® iw porównaniu z Boostrix® dTpa. Drugorzędnymi celami są (1) ocena bezpieczeństwa Pertagen® podawanego z Td-pur® młodzieży w porównaniu z Boostrix® dTpa oraz (2) ocena odpowiedzi humoralnych wywoływanych przez Pertagen® po podaniu z Td-pur® w porównaniu do Boostrix® dTpa.

W tym badaniu zostaną również przeprowadzone eksploracyjne środki immunologiczne (w oczekiwaniu na wystarczające lub dodatkowe finansowanie). Przewiduje się, że będą to:

• Ocena mian przeciwciał dla swoistych neutralizujących i nieneutralizujących epitopów PT za pomocą kompetycyjnego testu ELISA przed i po (dzień 28) szczepieniu przypominającym Pertagen® i Boostrix® dTpa.
• Ocena odpowiedzi komórkowych na PT przed i po szczepieniu przypominającym Pertagen® i Boostrix® dTpa.
• Ocena częstości i fenotypu odpowiedzi komórek B pamięci specyficznych dla PT (w porównaniu z toksoidem tężcowym) przed i po szczepieniu przypominającym Pertagen® lub Boostrix® dTpa (tj. w dniu 0 i dniu 28).
• Aby scharakteryzować zmiany w odpowiedziach komórkowych po szczepieniu przypominającym Pertagen® lub Boostrix® dTpa

W badaniu zostaną użyte trzy szczepionki. Badana szczepionka BioNet-Asia (Pertagen®), Td-pur® (Novartis/GSK), która będzie podawana jednocześnie ze szczepionką badaną, oraz kontrolna szczepionka Boostrix® dTpa.

Badany produkt Pertagen® będzie wytwarzany, etykietowany, pakowany i dopuszczony do użytku klinicznego przez BioNet-Asia, zgodnie z wymogami Dobrej Praktyki Wytwarzania. Zarówno szczepionki Td-pur®, jak i Boostrix® dTpa użyte w tym badaniu są dostępne na rynku w Szwajcarii i zostanie zakupiony do badań. W całym badaniu zostanie wykorzystana jedna partia każdej szczepionki.

Wszystkie szczepionki są dostępne w ampułko-strzykawkach o pojemności 0,5 ml do podawania we wstrzyknięciu domięśniowym. Badana szczepionka Pertagen® i Boostrix® dTpa zostanie podana w niedominujący mięsień naramienny. Jeśli ma to zastosowanie, Td-pur® zostanie podany w przeciwległy mięsień naramienny.

W dniu 0 kwalifikujące się osoby zostaną losowo przydzielone w stosunku 1:1 do jednej z następujących grup szczepień:

Grupa 1 Pertagen® i Td-pur 30 ochotników Grupa 2 Boostrix® dTpa 30 ochotników

Lista randomizacji zawierająca numery pacjentów i przydziały do ​​grup szczepionek zostanie ustalona i przekazana badaczom klinicznym. Każdy uczestnik zostanie zaszczepiony zgodnie z przydziałem do grupy szczepień. W ośrodku badawczym główny badacz wyznaczy zespoły zaślepione i niezaślepione, aby zachować schemat badania z ślepotą obserwatora.

Osoba, która nie została zaślepiona, będzie odpowiedzialna za przygotowanie badanej szczepionki, obchodzenie się z nią, przechowywanie i odpowiedzialność oraz immunizację.

Zaślepiony zespół będzie odpowiedzialny za ocenę zdarzeń niepożądanych. Personel laboratorium wykonujący testy immunologiczne również zostanie zaślepiony. Po szczepieniu ochotnicy będą obserwowani przez 30 minut w miejscu badania pod kątem jakichkolwiek natychmiastowych reakcji po immunizacji. Reaktogenność i bezpieczeństwo zostaną ocenione podczas wizyt studyjnych w jednostce badań klinicznych (CTU) w dniu 0 i dniu 28 po immunizacji. W Dniu 0 (Wizyta 1, dzień szczepienia) ochotnikowi biorącemu udział w badaniu zostanie wydana Karta Dzienniczka w celu zapisania miejscowych i ogólnoustrojowych reakcji oraz zdarzeń niepożądanych po szczepieniu. W dniu 28 (wizyta 2) badacz uzgodni i przepisze informacje z karty dzienniczka w CRF. Miejscowe i ogólnoustrojowe reakcje poszczepienne będą zbierane i monitorowane przez 7 dni po szczepieniu. Wszystkie zdarzenia niepożądane, w tym SAE, będą zbierane i monitorowane przez 28 dni po szczepieniu (do wizyty 2).

Z uczestnikami badania skontaktujemy się telefonicznie w dniu 7, aby potwierdzić, że działania niepożądane ustąpiły. Jeśli tak nie jest, wizyta nieplanowana zostanie uznana za wskazaną.

Wszystkie AE i SAE występujące w ciągu 28 dni po leczeniu i zaobserwowane przez badacza lub zgłoszone przez ochotnika, niezależnie od tego, czy zostały przypisane interwencji w ramach badania, zostaną zapisane w CRF. Wszystkie zdarzenia niepożądane, które skutkują wycofaniem się ochotnika z badania, będą monitorowane do czasu uzyskania zadowalającego rozwiązania lub przypisania przyczyny niezwiązanej z badaniem (jeśli ochotnik wyrazi na to zgodę).

Obliczanie wielkości próby Jest to randomizowane badanie pilotażowe fazy II z ślepą próbą obserwatora, mające na celu porównanie bezpieczeństwa i immunogenności bezkomórkowych szczepionek przeciw krztuścowi, w tym chemicznie lub genetycznie odtoksycznionej toksyny krztuścowej, u młodzieży wcześniej immunizowanej szczepionkami bezkomórkowymi. Wielkość próby w tym badaniu opiera się na rozważaniach klinicznych i praktycznych, a nie na formalnym obliczeniu mocy statystycznej. W stosownych przypadkach zostanie zastosowany test dwustronny na poziomie istotności 5% bez korekty krotności. Wartości P będą uważane za jedynie eksploracyjne. Sześćdziesięciu ochotników zostanie wybranych losowo, po 30 w każdej grupie.

Analiza bezpieczeństwa Analiza bezpieczeństwa obejmie wszystkich randomizowanych pacjentów, którzy otrzymali dawkę badanej szczepionki.

Całkowity odsetek pacjentów z co najmniej jednym spontanicznie zgłoszonym zdarzeniem niepożądanym, którego data wystąpienia wystąpiła do 28 dni po szczepieniu, zostanie zestawiony w tabeli z dokładnymi 95% przedziałami ufności, według typu zdarzenia niepożądanego; według ciężkości; i przez przyczynowość. Zostaną one wyświetlone według grup szczepionek zarówno jako częstości, jak i wartości procentowe w zbiorze danych ITT.

Wszystkie zgłoszone zdarzenia niepożądane, które rozpoczynają się po szczepieniu, zostaną zestawione w tabeli. Jeśli dana choroba jest już zgłoszona jako trwająca podczas pierwszej wizyty na stronach historii medycznej, zostanie policzona i zestawiona jako zdarzenie niepożądane związane ze szczepionką tylko wtedy, gdy pogorszy się po immunizacji badaną szczepionką.

Poważne zdarzenia niepożądane i przerwanie leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego zostaną szczegółowo opisane w podziale na grupy szczepionek.

Analizy immunogenności Podstawowym punktem końcowym immunogenności będzie ocena odpowiedzi immunologicznej na Pertagen® – w porównaniu z Boostrix® dTpa – poprzez pomiar średniego geometrycznego stężenia (GMC) neutralizujących przeciwciał przeciwko PT w dniu 28.

Inne punkty końcowe immunogenności obejmują:

• GMC swoistych przeciwciał IgG PT, FHA, tężca i toksoidu błoniczego mierzone metodą ELISA
• Wskaźniki odpowiedzi serologicznej przeciwciał IgG swoistych dla PT, FHA, tężca i toksoidu błoniczego mierzone metodą ELISA
• Odwrotne krzywe rozkładu skumulowanego przeciwciał neutralizujących PT oraz przeciwciał IgG PT, FHA, tężca i toksoidu błoniczego
• Porównanie odpowiedzi swoistych dla PT wywołanych przez Pertagen® u młodzieży uprzednio immunizowanej (to badanie) lub nie (BioNet faza II/III TDA202) bezkomórkowymi szczepionkami przeciw krztuścowi Dla każdej zmiennej zostaną przedstawione następujące statystyki opisowe: liczba pacjentów, odsetek, średnia , średnia geometryczna, odchylenie standardowe, mediana, minimum, maksimum i zakres.

Procedura kontroli jakości i zapewniania jakości W placówkach klinicznych i laboratoriach stosowane będą zatwierdzone SPO właściwe dla danej placówki. Monitorowanie będzie prowadzone zgodnie z ICH Good Clinical Practice (GCP) przez Centre de Recherche Clinique (CRC) Szpitala Uniwersyteckiego w Genewie. Zgodnie z planem monitorowania i pisemnymi SOP, monitorujący sprawdzą, czy badanie kliniczne jest prowadzone, a dane generowane, dokumentowane i zgłaszane zgodnie z protokołem, GCP i obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. CTU zapewni bezpośredni dostęp do wszystkich danych źródłowych, dokumentów i raportów związanych z badaniami w celu monitorowania i inspekcji przez władze lokalne i regulacyjne.