PertADO ženevský proces

Významný nárůst výskytu černého kašle je hlášen v rostoucím počtu zemí. Toto oživení je považováno za následek omezené trvanlivosti imunity vyvolané aP vakcínou a je spojeno se zvýšenou mortalitou u malých kojenců a morbiditou ve všech věkových skupinách. Protože imunita proti pertusi získaná imunizací nebo infekcí je krátkodobá, její udržení nebo reaktivace vyžaduje opakované posilování v pravidelných časových bodech. Proto jsou zapotřebí nové strategie schopné reaktivovat pertusovou imunitu u starších dětí, dospívajících nebo dospělých, včetně těhotných žen.

Záhadným pozorováním je, že účinnost současných acelulárních vakcín proti černému kašli (které obsahují chemicky detoxikovaný pertusový toxoid (PT)) je vyšší u kojenců a dětí než u dospívajících, u nichž je účinnost vakcíny omezená a rychle ubývá. To může pocházet - alespoň částečně - z primární aktivace a opakovaných imunizací acelulárními vakcínami obsahujícími chemicky detoxikovaný PT a tedy indukcí protilátek specifických pro chemicky detoxikovaný PT, ale neschopných účinně rozpoznat nativní PT exprimovaný B. pertussis.

Vývoj optimalizovaných acelulárních vakcín proti černému kašli by tedy měl zahrnovat antigeny s podobným profilem imunogenicity jako nativní PT, ale zbavené svých toxických vlastností. Toho lze nejlépe dosáhnout spíše genetickou než chemickou detoxikací PT, která vede k netoxické i imunogenní PT.

Klinické studie prokázaly dobrý profil snášenlivosti a vynikající profil imunogenicity acelulárních vakcín proti černému kašli, včetně geneticky detoxikované PT (rPT) u dospělých a dospívajících, kteří byli dříve imunizováni celobuněčnými vakcínami proti černému kašli (wP). Protože celobuněčné vakcíny exprimují nativní PT, je klíčové, zda bude lepší imunogenicita rPT pozorována u dospívajících/dospělých dříve očkovaných acelulárními vakcínami proti černému kašli obsahujícími chemicky detoxikovaný PT.

Toto je randomizovaná, pozorovatelem zaslepená kontrolovaná studie fáze II, která porovnává bezpečnost a imunogenicitu acelulárních vakcín proti černému kašli včetně chemicky nebo geneticky detoxikovaného pertusového toxinu u dospívajících ve věku 11-15 let. Primárním cílem je vyhodnotit imunogenicitu geneticky detoxikovaného pertusového toxinu (rPT) obsaženého v nové acelulární vakcíně proti černému kašli (Pertagen®), když je aplikován intramuskulární cestou dospívajícím, kteří byli předtím imunizováni a posíleni chemicky detoxikovaným PT spolu s Td- pur® a ve srovnání s Boostrix® dTpa. Sekundárními cíli je (1) posoudit bezpečnost Pertagenu® při podávání s Td-pur® dospívajícím ve srovnání s Boostrix® dTpa a (2) posoudit humorální odpovědi vyvolané Pertagenem® při podávání s Td-pur® ve srovnání na Boostrix® dTpa.

V této studii budou také provedena průzkumná imunologická opatření (až do dostatečného nebo dodatečného financování). Očekává se, že budou zahrnovat:

• Hodnocení titrů protilátek ke specifickým neutralizačním a neneutralizujícím epitopům PT kompetitivní ELISA před a po (28. den) boosteru pomocí Pertagen® a Boostrix® dTpa.
• K posouzení buněčných odpovědí na PT před a po posílení Pertagenem® a Boostrix® dTpa.
• Pro posouzení frekvence a fenotypu PT-specifických odpovědí paměťových B buněk (ve srovnání s tetanovým toxoidem) před a po posilovací dávce Pertagen® nebo Boostrix® dTpa (tj. v den 0 a den 28).
• Charakterizovat změny v buněčných odpovědích po posílení pomocí Pertagen® nebo Boostrix® dTpa

Ve studii budou použity tři vakcíny. Studovaná vakcína BioNet-Asia (Pertagen®), Td-pur® (Novartis/GSK), která bude podávána současně se studovanou vakcínou, a kontrolní Boostrix® dTpa.

Zkoumaný produkt Pertagen® bude vyroben, označen, zabalen a uvolněn pro klinické použití společností BioNet-Asia v souladu s požadavky správné výrobní praxe. Obě vakcíny Td-pur® a Boostrix® dTpa použité v této studii jsou komerčně dostupné v Švýcarsko a bude zakoupeno pro studium. Pro celou studii bude použita jedna šarže každé vakcíny.

Všechny vakcíny jsou dodávány v 0,5 ml předplněných injekčních stříkačkách pro podání intramuskulární injekcí. Studovaná vakcína Pertagen® a Boostrix® dTpa bude podávána do nedominantního deltového svalu. Pokud je to možné, bude Td-pur® podáván do kontralaterálního deltového svalu.

V den 0 budou způsobilí jedinci randomizováni v poměru 1:1 do jedné z následujících skupin vakcín:

Skupina 1 Pertagen® a Td-pur 30 dobrovolníků Skupina 2 Boostrix® dTpa 30 dobrovolníků

Randomizační seznam obsahující čísla subjektů a přiřazení skupin vakcíny bude vytvořen a poskytnut klinickým výzkumníkům. Každý účastník bude imunizován podle přidělení očkovací skupiny. V místě studie hlavní zkoušející určí zaslepené a nezaslepené týmy, aby se zachoval slepý design studie pro pozorovatele.

Nezaslepená osoba bude zodpovědná za přípravu studijní vakcíny, manipulaci, skladování a odpovědnost a imunizaci.

Zaslepený tým bude zodpovědný za hodnocení nežádoucích účinků. Laboratorní personál provádějící imunologická vyšetření bude rovněž oslepen. Po vakcinaci budou dobrovolníci pozorováni po dobu 30 minut v místě studie z hlediska jakýchkoli bezprostředních reakcí po imunizaci. Reaktogenita a bezpečnost budou hodnoceny během studijních návštěv na jednotce klinického hodnocení (CTU) v den 0 a den 28 po imunizaci. V den 0 (návštěva 1, vakcinační den) bude studijnímu dobrovolníkovi rozdána deníková karta k zaznamenání poimunizačních lokálních a systémových reakcí a nežádoucích účinků. V den 28 (návštěva 2) vyšetřovatel srovná a přepíše informace z deníkové karty v CRF. Lokální a systémové reakce po imunizaci budou shromažďovány a sledovány po dobu 7 dnů po vakcinaci. Všechny nežádoucí příhody, včetně SAE, budou shromažďovány a monitorovány po dobu 28 dnů po vakcinaci (do návštěvy 2).

Účastníci studie budou telefonicky kontaktováni v den 7, aby potvrdili, že nežádoucí reakce ustoupily. Pokud tomu tak není, bude neplánovaná návštěva považována za vhodnou.

Všechny AE a SAE vyskytující se během 28 dnů po léčbě a pozorované zkoušejícím nebo hlášené dobrovolníkem, bez ohledu na to, zda jsou či nejsou přisuzovány studijní intervenci, budou zaznamenány do CRF. Všechny AE, které vedou k vyřazení dobrovolníka ze studie, budou sledovány, dokud nedojde k uspokojivému vyřešení, nebo dokud nebude přiřazena kauzalita nesouvisející se studií (pokud s tím dobrovolník souhlasí).

Výpočet velikosti vzorku Toto je randomizovaná pilotně zaslepená kontrolovaná pilotní studie fáze II s cílem porovnat bezpečnost a imunogenicitu acelulárních vakcín proti černému kašli, včetně chemicky nebo geneticky detoxikovaného pertusového toxinu u dospívajících, kteří byli dříve imunizováni acelulárními vakcínami. Velikost vzorku pro tuto studii je založena na klinických a praktických úvahách, nikoli na formálním statistickém výpočtu síly. Kde je to možné, použije se 2stranný test na 5% hladině významnosti bez úpravy multiplicit. P-hodnoty budou považovány pouze za průzkumné. Celkem bude náhodně vybráno šedesát dobrovolníků, v každé skupině bude 30.

Analýza bezpečnosti Analýza bezpečnosti bude zahrnovat všechny randomizované subjekty, které dostaly dávku studované vakcíny.

Celkové procento subjektů s alespoň jednou spontánně hlášenou nežádoucí příhodou, s datem nástupu do 28 dnů po vakcinaci, bude uvedeno v tabulce s přesnými 95% intervaly spolehlivosti, podle typu nežádoucí příhody; podle závažnosti; a kauzalitou. Budou zobrazeny podle očkovací skupiny jako frekvence i procenta v souboru dat ITT.

Všechny hlášené nežádoucí účinky, které začnou po vakcinaci, budou uvedeny v tabulce. Pokud je daná nemoc již při první návštěvě na stránkách anamnézy hlášena jako probíhající, bude započítána a uvedena do tabulky jako nežádoucí příhoda vyvolaná vakcínou pouze v případě, že se zhorší po imunizaci studovanou vakcínou.

Závažné nežádoucí příhody a přerušení z důvodu nežádoucí příhody (příhod) budou podrobně popsány podle vakcinační skupiny.

Analýzy imunogenicity Primární koncový bod imunogenicity vyhodnotí imunitní odpověď na Pertagen® - ve srovnání s Boostrix® dTpa - měřením geometrického průměru koncentrace (GMC) neutralizačních protilátek proti PT 28. den.

Mezi další koncové body imunogenicity patří:

• GMC specifických IgG protilátek proti PT, FHA, tetanu a difterickému toxoidu měřené metodou ELISA
• Míra sérové ​​odezvy specifických IgG protilátek proti PT, FHA, tetanu a difterickému toxoidu měřená testem ELISA
• Reverzní kumulativní distribuční křivky PT neutralizujících protilátek a PT, FHA, tetanu a difterického toxoidu IgG protilátek
• Porovnání PT-specifických odpovědí vyvolaných Pertagenem® u dospívajících dříve imunizovaných (tato studie) nebo neočkovaných (BioNet fáze II/III TDA202) acelulárními vakcínami proti černému kašli Pro každou proměnnou budou poskytnuty následující popisné statistiky: počet subjektů, procenta, průměr , geometrický průměr, směrodatná odchylka, medián, minimum, maximum a rozsah.

Postup kontroly kvality a zajištění kvality Na klinických a laboratorních pracovištích budou použity schválené SOP specifické pro dané místo. Monitorování bude prováděno v souladu s ICH Good Clinical Practice (GCP) Centrem de Recherche Clinique (CRC) Univerzitní nemocnice v Ženevě. Po monitorovacím plánu a písemných SOP monitorující osoby ověří, že klinické hodnocení je prováděno a data jsou generována, dokumentována a hlášena v souladu s protokolem, GCP a příslušnými regulačními požadavky. ČTÚ poskytne přímý přístup ke všem zdrojovým datům, dokumentům a zprávám souvisejícím se studiem za účelem monitorování a kontroly ze strany místních a regulačních orgánů.