Женевский процесс PertADO

Значительный рост заболеваемости коклюшем отмечается во все большем числе стран. Это возобновление считается результатом ограниченной стойкости иммунитета, индуцированного бК-вакциной, и связано с повышенной смертностью среди детей раннего возраста и заболеваемостью во всех возрастных группах. Поскольку иммунитет к коклюшу, приобретенный в результате иммунизации или инфекции, недолговечен, его поддержание или реактивация требуют повторной буст-иммунизации через регулярные промежутки времени. Таким образом, необходимы новые стратегии, способные реактивировать иммунитет к коклюшу у детей старшего возраста, подростков или взрослых, включая беременных женщин.

Вызывает недоумение тот факт, что эффективность современных бесклеточных коклюшных вакцин (содержащих химически детоксицированный коклюшный анатоксин (РТ)) выше у младенцев и детей, чем у подростков, у которых эффективность вакцины ограничена и быстро снижается. Это может происходить, по крайней мере частично, из-за примирования и повторных иммунизаций бесклеточными вакцинами, содержащими химически детоксицированный PT, и, таким образом, индукции антител, специфичных к химически детоксицированному PT, но не способных эффективно распознавать нативный PT, экспрессируемый B. pertussis.

Таким образом, разработка оптимизированных бесклеточных коклюшных вакцин должна включать антигены с таким же профилем иммуногенности, как и нативный РТ, но лишенные его токсических свойств. Лучше всего это достигается за счет генетической, а не химической детоксикации ПТ, что приводит как к нетоксичному, так и к иммуногенному ПТ.

Клинические исследования показали хороший профиль переносимости и превосходный профиль иммуногенности бесклеточных коклюшных вакцин, включая генетически детоксицированную РТ (rPT) у взрослых и подростков, ранее примированных цельноклеточными коклюшными (цК) вакцинами. Поскольку цельноклеточные вакцины экспрессируют нативный PT, ключевое значение имеет вопрос о том, будет ли наблюдаться более высокая иммуногенность rPT у подростков/взрослых, ранее примированных бесклеточными коклюшными вакцинами, содержащими химически детоксицированный PT.

Это рандомизированное слепое контролируемое исследование фазы II для сравнения безопасности и иммуногенности бесклеточных коклюшных вакцин, включая химически или генетически детоксицированный коклюшный токсин, у подростков в возрасте 11–15 лет. Основная цель состоит в том, чтобы оценить иммуногенность генетически детоксицированного коклюшного токсина (rPT), включенного в новую бесклеточную коклюшную вакцину (Pertagen®), при внутримышечном введении подросткам, предварительно примированным и бустированным химически детоксицированным PT, наряду с Td- pur® и по сравнению с Boostrix® dTpa. Второстепенными целями являются (1) оценка безопасности Пертагена® при введении с Td-pur® подросткам по сравнению с Бустрикс® dTpa и (2) оценка гуморальных ответов, вызываемых Пертагеном® при введении с Td-pur® по сравнению с до Boostrix® dTpa.

В этом исследовании также будут выполняться исследовательские иммунологические меры (при наличии достаточного или дополнительного финансирования). Ожидается, что они будут включать:

• Оценка титров антител к специфическим нейтрализующим и ненейтрализующим эпитопам PT с помощью конкурентного ELISA до и после (день 28) бустинга Pertagen® и Boostrix® dTpa.
• Для оценки клеточных ответов на PT до и после бустерной стимуляции с помощью Pertagen® и Boostrix® dTpa.
• Оценить частоту и фенотип PT-специфических ответов В-клеток памяти (по сравнению со столбнячным анатоксином) до и после бустирования с помощью Pertagen® или Boostrix® dTpa (т. е. в день 0 и день 28).
• Чтобы охарактеризовать изменения в клеточных реакциях после бустирования с помощью Pertagen® или Boostrix® dTpa

В исследовании будут использованы три вакцины. Исследовательская вакцина BioNet-Asia (Pertagen®), Td-pur® (Novartis/GSK), которая будет вводиться одновременно с исследуемой вакциной, и контрольная вакцина Boostrix® dTpa.

Исследуемый продукт Pertagen® будет производиться, маркироваться, упаковываться и выпускаться для клинического использования компанией BioNet-Asia в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики. Вакцины Td-pur® и Boostrix® dTpa, использованные в этом исследовании, коммерчески доступны в Швейцарии и будет закуплен для исследования. Для всего исследования будет использоваться одна партия каждой вакцины.

Все вакцины представлены в предварительно заполненных шприцах объемом 0,5 мл для внутримышечного введения. Исследуемые вакцины Pertagen® и Boostrix® dTpa будут вводиться в недоминантную дельтовидную мышцу. Если применимо, Td-pur® будет вводиться в контралатеральную дельтовидную мышцу.

В День 0 подходящие субъекты будут рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из следующих вакцинных групп:

Группа 1 Pertagen® и Td-pur 30 добровольцев Группа 2 Boostrix® dTpa 30 добровольцев

Список рандомизации, содержащий номера субъектов и группы вакцинации, будет составлен и предоставлен клиническим исследователям. Каждый участник будет иммунизирован в соответствии с назначением вакцинной группы. В исследовательском центре главный исследователь назначит слепые и неслепые команды, чтобы сохранить дизайн исследования без наблюдателя.

Неслепой сотрудник будет нести ответственность за приготовление исследуемой вакцины, обращение с ней, хранение и учет, а также иммунизацию.

Заслепленная команда будет нести ответственность за оценку нежелательных явлений. Сотрудники лаборатории, выполняющие иммунологические анализы, также будут ослеплены. После вакцинации добровольцы будут наблюдаться в течение 30 минут в исследовательском центре для выявления любых немедленных постиммунизационных реакций. Реактогенность и безопасность будут оцениваться во время визитов в отделение клинических испытаний (CTU) в день 0 и день 28 после иммунизации. В день 0 (посещение 1, день вакцинации) добровольцам-исследователям будет выдана дневниковая карточка для регистрации местных и системных реакций и побочных явлений после иммунизации. На 28-й день (посещение 2) исследователь согласует и запишет информацию из дневниковой карточки в ИРК. Постиммунизационные местные и системные реакции будут собираться и отслеживаться в течение 7 дней после вакцинации. Все нежелательные явления, включая СНЯ, будут собираться и отслеживаться в течение 28 дней после вакцинации (до визита 2).

С участниками исследования свяжутся по телефону на 7-й день, чтобы подтвердить, что побочные реакции утихли. Если это не так, незапланированный визит будет считаться уместным.

Все НЯ и СНЯ, возникающие в течение 28 дней после лечения и наблюдаемые исследователем или о которых сообщал доброволец, независимо от того, связаны они с вмешательством в рамках исследования или нет, будут зарегистрированы в ИРК. Все нежелательные явления, которые приводят к выходу добровольца из исследования, будут отслеживаться до тех пор, пока не будет достигнуто удовлетворительное разрешение или пока не будет установлена ​​причинно-следственная связь, не связанная с исследованием (если добровольец согласен на это).

Расчет размера выборки Это рандомизированное, слепое контролируемое пилотное исследование фазы II для сравнения безопасности и иммуногенности бесклеточных коклюшных вакцин, включая химически или генетически детоксицированный коклюшный токсин, у подростков, ранее иммунизированных бесклеточными вакцинами. Размер выборки для этого исследования основан на клинических и практических соображениях, а не на формальном расчете статистической мощности. Там, где это применимо, будет использоваться двусторонний тест с уровнем значимости 5% без корректировки множественности. P-значения будут считаться только исследовательскими. Всего будет рандомизировано 60 добровольцев, по 30 в каждой группе.

Анализ безопасности Анализ безопасности будет включать всех рандомизированных субъектов, получивших дозу исследуемой вакцины.

Общий процент субъектов, по крайней мере, с одним спонтанно сообщенным нежелательным явлением, с датой начала до 28 дней после вакцинации, будет сведен в таблицу с точными 95% доверительными интервалами по типу нежелательного явления; по тяжести; и по причинно-следственной связи. Они будут отображаться по группам вакцин как частоты и проценты в наборе данных ITT.

Все зарегистрированные нежелательные явления, которые начинаются после вакцинации, будут занесены в таблицу. Если при первом посещении на страницах истории болезни о данном заболевании уже сообщается как о продолжающемся, оно будет учтено и занесено в таблицу как нежелательное явление, возникшее после вакцинации, только если оно ухудшится после иммунизации исследуемой вакциной.

Серьезные нежелательные явления и прекращение вакцинации из-за нежелательных явлений будут подробно описаны для каждой вакцинной группы.

Анализы иммуногенности Первичная конечная точка иммуногенности будет оценивать иммунный ответ на Pertagen® - по сравнению с Boostrix® dTpa - путем измерения средней геометрической концентрации (GMC) нейтрализующих антител к PT на 28-й день.

Другие конечные точки иммуногенности включают:

• GMC специфических антител IgG к PT, FHA, столбняку и дифтерийному анатоксину, измеренные с помощью ELISA
• Показатели сероответа специфических IgG-антител против PT, FHA, столбняка и дифтерийного анатоксина, измеренные с помощью ELISA
• Обратные кумулятивные кривые распределения нейтрализующих антител к PT и антител IgG к PT, FHA, столбняку и дифтерийному анатоксину
• Сравнить специфические ответы, вызванные PT, вызванные Pertagen® у подростков, ранее иммунизированных (данное исследование) или не иммунизированных (BioNet Phase II/III TDA202) бесклеточными вакцинами против коклюша. , среднее геометрическое, стандартное отклонение, медиана, минимум, максимум и диапазон.

Процедура контроля и обеспечения качества В клинических и лабораторных центрах будут использоваться утвержденные СОП для конкретных участков. Мониторинг будет проводиться в соответствии с Надлежащей клинической практикой ICH (GCP) Центром клинических исследований (CRC) Университетской больницы Женевы. Следуя Плану мониторинга и письменным СОП, наблюдатели проверят, что клиническое исследование проводится, а данные генерируются, документируются и сообщаются в соответствии с протоколом, GCP и применимыми нормативными требованиями. CTU предоставит прямой доступ ко всем исходным данным, документам и отчетам, связанным с испытаниями, для целей мониторинга и проверки местными и регулирующими органами.