Il processo PertADO di Ginevra

Un aumento significativo dell'incidenza della pertosse è riportato in un numero crescente di paesi. Questa recrudescenza è considerata come il risultato della durata limitata dell'immunità indotta dal vaccino aP ed è associata ad un aumento della mortalità nei bambini piccoli e della morbilità in tutte le fasce d'età. Poiché l'immunità alla pertosse acquisita attraverso l'immunizzazione o l'infezione è di breve durata, il suo mantenimento o la sua riattivazione richiedono ripetuti potenziamenti a intervalli regolari. Pertanto, sono necessarie nuove strategie in grado di riattivare l'immunità alla pertosse nei bambini più grandi, negli adolescenti o negli adulti, comprese le donne in gravidanza.

Un'osservazione sconcertante è che l'efficacia degli attuali vaccini acellulari contro la pertosse (che contengono tossoide della pertosse chimicamente disintossicato (PT)) è maggiore nei neonati e nei bambini rispetto agli adolescenti, nei quali l'efficacia del vaccino è limitata e diminuisce rapidamente. Questo può derivare - almeno in parte - da immunizzazioni iniziali e ripetute con vaccini acellulari contenenti PT disintossicato chimicamente e quindi induzione di anticorpi specifici del PT disintossicato chimicamente ma incapaci di riconoscere efficacemente il PT nativo espresso da B. pertussis.

Lo sviluppo di vaccini contro la pertosse acellulare ottimizzati dovrebbe quindi includere antigeni con un profilo di immunogenicità simile a quello del PT nativo ma privi delle sue proprietà tossiche. Ciò si ottiene meglio attraverso la disintossicazione genetica piuttosto che chimica del PT, che si traduce in PT sia non tossico che immunogenico.

Studi clinici hanno mostrato il buon profilo di tollerabilità e il profilo di immunogenicità superiore dei vaccini acellulari della pertosse, inclusa la PT geneticamente disintossicata (rPT) in adulti e adolescenti precedentemente preparati con vaccini della pertosse a cellule intere (wP). Poiché i vaccini a cellule intere esprimono PT nativo, se l'immunogenicità superiore di rPT sarà osservata in adolescenti/adulti precedentemente innescati con vaccini acellulari pertosse contenenti PT chimicamente disintossicato è di fondamentale importanza.

Questo è uno studio di fase II randomizzato, controllato in cieco per confrontare la sicurezza e l'immunogenicità dei vaccini della pertosse acellulare, inclusa la tossina della pertosse chimicamente o geneticamente disintossicata negli adolescenti di età compresa tra 11 e 15 anni. L'obiettivo primario è valutare l'immunogenicità della tossina della pertosse geneticamente detossificata (rPT) inclusa in un nuovo vaccino acellulare della pertosse (Pertagen®) somministrato per via intramuscolare ad adolescenti precedentemente innescati e potenziati con PT disintossicato chimicamente, insieme a Td- pur® e rispetto a quello di Boostrix® dTpa. Gli obiettivi secondari sono (1) valutare la sicurezza di Pertagen® quando somministrato con Td-pur® agli adolescenti rispetto a Boostrix® dTpa e (2) valutare le risposte umorali suscitate da Pertagen® quando somministrato con Td-pur® rispetto a Boostrix® dTpa.

In questo studio verranno eseguite anche misure immunologiche esplorative (in attesa di finanziamenti sufficienti o aggiuntivi). Questi dovrebbero includere:

• La valutazione dei titoli anticorpali verso specifici epitopi neutralizzanti e non neutralizzanti di PT, mediante ELISA competitivo, prima e dopo (Giorno 28) potenziamento con Pertagen® e Boostrix® dTpa.
• Valutare le risposte cellulari al PT prima e dopo il potenziamento con Pertagen® e Boostrix® dTpa.
• Valutare la frequenza e il fenotipo delle risposte delle cellule B di memoria specifiche del PT (rispetto al tossoide del tetano) prima e dopo il potenziamento con Pertagen® o Boostrix® dTpa (ovvero al giorno 0 e al giorno 28).
• Per caratterizzare i cambiamenti nelle risposte cellulari in seguito al potenziamento con Pertagen® o Boostrix® dTpa

Nello studio verranno utilizzati tre vaccini. Il vaccino dello studio BioNet-Asia (Pertagen®), Td-pur® (Novartis/GSK) che sarà somministrato in concomitanza con il vaccino dello studio e il controllo Boostrix® dTpa.

Il prodotto sperimentale Pertagen® sarà fabbricato, etichettato, confezionato e rilasciato per uso clinico da BioNet-Asia, in conformità con i requisiti delle buone pratiche di fabbricazione. Entrambi i vaccini Td-pur® e Boostrix® dTpa utilizzati in questo studio sono disponibili in commercio in Svizzera e sarà acquistato per lo studio. Verrà utilizzato un lotto di ciascun vaccino per l'intero studio.

Tutti i vaccini sono presentati in siringhe preriempite da 0,5 ml da somministrare mediante iniezione intramuscolare. Il vaccino in studio Pertagen® e Boostrix® dTpa sarà somministrato nel deltoide non dominante. Se applicabile, Td-pur® verrà somministrato nel deltoide controlaterale.

Al giorno 0, i soggetti idonei saranno randomizzati in un rapporto 1:1 in uno dei seguenti gruppi vaccinali:

Gruppo 1 Pertagen® e Td-pur 30 volontari Gruppo 2 Boostrix® dTpa 30 volontari

Verrà stabilito e fornito agli investigatori clinici un elenco di randomizzazione contenente i numeri dei soggetti e le assegnazioni dei gruppi di vaccini. Ogni partecipante sarà immunizzato in base all'assegnazione del gruppo vaccinale. Nel sito dello studio, il ricercatore principale designerà i team in cieco e non in cieco al fine di mantenere il disegno dello studio in cieco per l'osservatore.

Il personale non cieco sarà responsabile della preparazione, manipolazione, conservazione e responsabilità del vaccino in studio e dell'immunizzazione.

Il team in cieco sarà responsabile della valutazione degli eventi avversi. Anche il personale di laboratorio che esegue i test immunologici sarà cieco. Dopo la vaccinazione, i volontari saranno osservati per 30 minuti presso il sito dello studio per qualsiasi reazione immediata post-immunizzazione. La reattogenicità e la sicurezza saranno valutate durante le visite di studio presso l'unità di sperimentazione clinica (CTU) il giorno 0 e il giorno 28 dopo l'immunizzazione. Al giorno 0 (Visita 1, giorno della vaccinazione), verrà distribuita una Diary Card al volontario dello studio per registrare le reazioni locali e sistemiche post-immunizzazione e gli eventi avversi. Al Giorno 28 (Visita 2), l'investigatore riconcilierà e trascriverà le informazioni della Diary Card nel CRF. Le reazioni locali e sistemiche post-immunizzazione saranno raccolte e monitorate per 7 giorni dopo la vaccinazione. Tutti gli eventi avversi, inclusi gli SAE, saranno raccolti e monitorati per 28 giorni dopo la vaccinazione (fino alla Visita 2).

I partecipanti allo studio saranno contattati telefonicamente al giorno 7 per confermare che le reazioni avverse si sono attenuate. In caso contrario, sarà considerata opportuna una visita non programmata.

Tutti gli eventi avversi e i SAE verificatisi entro i 28 giorni successivi al trattamento e osservati dallo sperimentatore o segnalati dal volontario, attribuiti o meno all'intervento dello studio, saranno registrati nel CRF. Tutti gli eventi avversi che comportano il ritiro di un volontario dallo studio saranno seguiti fino a quando non si verifica una risoluzione soddisfacente o fino a quando non viene assegnata una causalità non correlata allo studio (se il volontario acconsente).

Calcolo della dimensione del campione Questo è uno studio pilota di fase II randomizzato, controllato in cieco per confrontare la sicurezza e l'immunogenicità dei vaccini della pertosse acellulare inclusa la tossina della pertosse chimicamente o geneticamente disintossicata in adolescenti precedentemente immunizzati con vaccini acellulari. La dimensione del campione per questo studio si basa su considerazioni cliniche e pratiche e non su un calcolo statistico formale della potenza. Ove applicabile, verrà utilizzato il test a due code al livello di significatività del 5% senza aggiustamento della molteplicità. I valori P saranno considerati solo esplorativi. Sessanta volontari saranno randomizzati in totale, con 30 in ciascun gruppo.

Analisi di sicurezza L'analisi di sicurezza includerà tutti i soggetti randomizzati che hanno ricevuto una dose del vaccino in studio.

Verrà tabulata la percentuale complessiva di soggetti con almeno un evento avverso segnalato spontaneamente, con data di insorgenza fino a 28 giorni dopo la vaccinazione, con intervalli di confidenza esatti al 95%, per tipo di evento avverso; per gravità; e per causalità. Verranno visualizzati per gruppo vaccinale sia come frequenze che come percentuali sul set di dati ITT.

Tutti gli eventi avversi segnalati che iniziano dopo la vaccinazione saranno tabulati. Se una determinata malattia è già segnalata come in corso alla prima visita nelle pagine di anamnesi, verrà conteggiata e tabulata come evento avverso emergente dal vaccino solo se peggiora dopo l'immunizzazione con il vaccino in studio.

Gli eventi avversi gravi e l'interruzione dovuta a uno o più eventi avversi saranno descritti in dettaglio per gruppo vaccinale.

Analisi di immunogenicità L'endpoint primario di immunogenicità valuterà la risposta immunitaria a Pertagen® - rispetto a Boostrix® dTpa - misurando la concentrazione media geometrica (GMC) del giorno 28 degli anticorpi neutralizzanti contro PT.

Gli altri endpoint di immunogenicità includono:

• GMC di anticorpi IgG specifici per PT, FHA, tetano e tossoide difterico misurati mediante ELISA
• Tassi di sierorisposta di anticorpi IgG specifici per PT, FHA, tetano e tossoide difterico misurati mediante ELISA
• Curve di distribuzione cumulativa inversa degli anticorpi neutralizzanti PT e degli anticorpi IgG PT, FHA, tetano e tossoide difterico
• Per confrontare le risposte PT-specifiche suscitate da Pertagen® in adolescenti precedentemente immunizzati (questo studio) o meno (BioNet Phase II/III TDA202) da vaccini acellulari pertosse Le seguenti statistiche descrittive saranno fornite per ciascuna variabile: numero di soggetti, percentuali, media , media geometrica, deviazione standard, mediana, minimo, massimo e intervallo.

Controllo di qualità e procedura di garanzia della qualità Le SOP specifiche del sito approvate saranno utilizzate nei siti clinici e di laboratorio. Il monitoraggio sarà eseguito secondo la Good Clinical Practice (GCP) dell'ICH dal Centre de Recherche Clinique (CRC) dell'Ospedale Universitario di Ginevra. A seguito di un piano di monitoraggio e di SOP scritte, i monitor verificheranno che la sperimentazione clinica sia condotta e che i dati siano generati, documentati e riportati in conformità con il protocollo, la GCP e i requisiti normativi applicabili. Il CTU fornirà l'accesso diretto a tutti i dati di origine, i documenti e i rapporti relativi alla sperimentazione ai fini del monitoraggio e dell'ispezione da parte delle autorità locali e di regolamentazione.