PertADO Genève-rettssaken

En betydelig økning i forekomst av kikhoste er rapportert i et økende antall land. Denne gjenoppblomstringen anses å være et resultat av den begrensede holdbarheten til aP-vaksineindusert immunitet og er assosiert med økt dødelighet hos små spedbarn og sykelighet i alle aldersgrupper. Siden kikhosteimmuniteten oppnådd gjennom immunisering eller infeksjon er kortvarig, krever vedlikehold eller reaktivering gjentatt forsterkning ved vanlige tidspunkter. Derfor er det nødvendig med nye strategier som er i stand til å reaktivere pertussis-immunitet hos eldre barn, ungdom eller voksne, inkludert gravide kvinner.

En forvirrende observasjon er at effekten av nåværende acellulære kikhostevaksiner (som inneholder kjemisk avgiftet kikhostetoksoid (PT)) er høyere hos spedbarn og barn enn ungdom, hvor vaksineeffektiviteten er begrenset og raskt avtar. Dette kan stamme - i det minste delvis - fra priming og gjentatte immuniseringer med acellulære vaksiner som inneholder kjemisk avgiftet PT og dermed induksjon av antistoffer som er spesifikke for kjemisk avgiftet PT, men som ikke er i stand til effektivt å gjenkjenne den native PT uttrykt av B. pertussis.

Utviklingen av optimaliserte acellulære pertussis-vaksiner bør derfor inkludere antigener med en lignende immunogenisitetsprofil som naturlig PT, men fratatt sine toksiske egenskaper. Dette oppnås best gjennom genetisk snarere enn kjemisk avgiftning av PT, som resulterer i både ikke-toksisk og immunogen PT.

Kliniske studier har vist den gode tolerabilitetsprofilen og den overlegne immunogenisitetsprofilen til acellulære kikhostevaksiner, inkludert genetisk avgiftet PT (rPT) hos voksne og ungdommer som tidligere er primet med helcelle-kikhoste (wP)-vaksiner. Ettersom helcellevaksiner uttrykker naturlig PT, er det avgjørende om den overlegne immunogenisiteten til rPT vil bli observert hos ungdom/voksne som tidligere er primet med acellulære kikhostevaksiner som inneholder kjemisk avgiftet PT.

Dette er en fase II randomisert, observatørblind kontrollert studie for å sammenligne sikkerheten og immunogenisiteten til acellulære kikhostevaksiner inkludert kjemisk eller genetisk avgiftet kikhostetoksin hos ungdom i alderen 11-15 år. Det primære målet er å vurdere immunogenisiteten til det genetisk avgiftede kikhostetoksinet (rPT) inkludert i en ny acellulær kikhostevaksine (Pertagen®) når det leveres intramuskulært til ungdommer som tidligere er primet og forsterket med kjemisk avgiftet PT, sammen med Td- pur® og sammenlignet med Boostrix® dTpa. De sekundære målene er (1) å vurdere sikkerheten til Pertagen® når det administreres med Td-pur® til ungdom sammenlignet med Boostrix® dTpa og (2) å vurdere den humorale responsen som fremkalles av Pertagen® når det administreres med Td-pur® sammenlignet med til Boostrix® dTpa.

I denne studien vil det også bli utført eksplorative immunologiske tiltak (i ​​påvente av tilstrekkelig eller ekstra finansiering). Disse forventes å inkludere:

• Vurdering av antistofftitere mot spesifikke nøytraliserende og ikke-nøytraliserende epitoper av PT, ved konkurrerende ELISA, før og etter (dag 28) boosting med Pertagen® og Boostrix® dTpa.
• For å vurdere cellulære responser på PT før og etter boosting med Pertagen® og Boostrix® dTpa.
• For å vurdere frekvensen og fenotypen av PT-spesifikke minne B-celleresponser (sammenlignet med tetanustoksoid) før og etter boosting med Pertagen® eller Boostrix® dTpa (dvs. på dag 0 og dag 28).
• For å karakterisere endringer i cellulære responser etter boosting med Pertagen® eller Boostrix® dTpa

Tre vaksiner vil bli brukt i studien. BioNet-Asia studievaksinen (Pertagen®), Td-pur® (Novartis/GSK) som vil bli administrert samtidig med studievaksinen, og kontroll Boostrix® dTpa.

Undersøkelsesproduktet Pertagen® vil bli produsert, merket, pakket og frigitt for klinisk bruk av BioNet-Asia, i samsvar med kravene i Good Manufacturing Practices. Både Td-pur® og Boostrix® dTpa-vaksiner som brukes i denne studien er kommersielt tilgjengelig i Sveits og vil bli kjøpt inn for studiet. Ett parti av hver vaksine vil bli brukt for hele studien.

Alle vaksiner presenteres i 0,5 ml ferdigfylte sprøyter som skal administreres ved intramuskulær injeksjon. Studievaksinen Pertagen® og Boostrix® dTpa vil bli administrert i den ikke-dominante deltoideus. Hvis aktuelt, vil Td-pur® bli administrert i den kontralaterale deltoideus.

På dag 0 vil kvalifiserte forsøkspersoner bli randomisert i forholdet 1:1 til en av følgende vaksinegrupper:

Gruppe 1 Pertagen® og Td-pur 30 frivillige Gruppe 2 Boostrix® dTpa 30 frivillige

En randomiseringsliste som inneholder emnenummer og vaksinegruppetildelinger vil bli etablert og gitt til de kliniske etterforskerne. Hver deltaker vil bli immunisert i henhold til vaksinegruppetildelingen. På studiestedet vil hovedetterforskeren utpeke de blindede og ikke-blindede teamene for å beholde den observatørblinde designen til studien.

Den ublindede personen vil være ansvarlig for forberedelse av studievaksine, håndtering, oppbevaring og ansvarlighet, og immunisering.

Det blindede teamet vil være ansvarlig for å vurdere uønskede hendelser. Laboratoriepersonalet som utfører de immunologiske analysene vil også bli blindet. Etter vaksinasjon vil frivillige bli observert i 30 minutter på studiestedet for eventuelle umiddelbare post-immuniseringsreaksjoner. Reaktogenisitet og sikkerhet vil bli vurdert under studiebesøk ved den kliniske utprøvingsenheten (CTU) på dag 0 og dag 28 etter immunisering. På dag 0 (besøk 1, vaksinasjonsdag), vil et dagbokkort bli delt ut for å studere frivillige for å registrere lokale og systemiske reaksjoner og bivirkninger etter immunisering. På dag 28 (besøk 2) vil etterforskeren avstemme og transkribere dagbokkortinformasjonen i CRF. Lokale og systemiske reaksjoner etter immunisering vil bli samlet og overvåket i 7 dager etter vaksinasjon. Alle uønskede hendelser, inkludert SAE, vil bli samlet inn og overvåket i 28 dager etter vaksinasjon (frem til besøk 2).

Studiedeltakere vil bli kontaktet på telefon på dag 7 for å bekrefte at bivirkningene har avtatt. Dersom dette ikke er tilfelle, vil et uplanlagt besøk bli vurdert som hensiktsmessig.

Alle AE og SAE som oppstår innen 28 dager etter behandling og observert av etterforskeren eller rapportert av frivilligheten, uansett om de tilskrives studieintervensjon eller ikke, vil bli registrert i CRF. Alle bivirkninger som resulterer i at en frivillig trekker seg fra studien vil bli fulgt opp til en tilfredsstillende løsning inntreffer, eller til en ikke-studierelatert årsakssammenheng er tildelt (hvis frivillig samtykker til dette).

Prøvestørrelsesberegning Dette er en fase II randomisert, observatørblind kontrollert pilotstudie for å sammenligne sikkerheten og immunogenisiteten til acellulære kikhostevaksiner inkludert kjemisk eller genetisk avgiftet kikhostetoksin hos ungdom som tidligere er immunisert med acellulære vaksiner. Utvalgsstørrelsen for denne studien er basert på kliniske og praktiske hensyn og ikke på en formell statistisk potensberegning. Der det er aktuelt, vil 2-sidig test på 5 % signifikansnivå bli brukt uten multiplisitetsjustering. P-verdier vil kun bli vurdert som utforskende. 60 frivillige vil bli randomisert totalt, med 30 i hver gruppe.

Sikkerhetsanalyse Sikkerhetsanalysen vil inkludere alle randomiserte forsøkspersoner som har fått en dose studievaksine.

Den totale prosentandelen av forsøkspersoner med minst én spontant rapportert bivirkning, med startdato opptil 28 dager etter vaksinasjon, vil bli tabellert med nøyaktige 95 % konfidensintervall, etter type bivirkning; etter alvorlighetsgrad; og av kausalitet. De vil bli vist etter vaksinegruppe som både frekvenser og prosenter på ITT-datasettet.

Alle rapporterte uønskede hendelser som starter etter vaksinasjon vil bli tabellert. Hvis en gitt sykdom allerede er rapportert som pågående ved det første besøket på sykehistoriesidene, vil den telles og tabuleres som en vaksinefremtredende bivirkning bare hvis den forverres etter immuniseringen med studievaksinen.

Alvorlige bivirkninger og seponering på grunn av uønskede hendelser vil bli beskrevet i detalj etter vaksinegruppe.

Immunogenisitetsanalyser Det primære immunogenisitetsendepunktet vil vurdere immunresponsen mot Pertagen® - sammenlignet med Boostrix® dTpa - ved å måle den geometriske gjennomsnittskonsentrasjonen for dag 28 (GMC) av nøytraliserende antistoffer mot PT.

De andre endepunktene for immunogenisitet inkluderer:

• GMC-er av PT-, FHA-, stivkrampe- og difteritoksoidspesifikke IgG-antistoffer målt med ELISA
• Seroresponshastigheter for PT-, FHA-, stivkrampe- og difteritoksoidspesifikke IgG-antistoffer målt med ELISA
• Omvendt kumulative distribusjonskurver for PT-nøytraliserende antistoffer og for PT, FHA, stivkrampe og difteritoksoid IgG-antistoffer
• For å sammenligne PT-spesifikke responser fremkalt av Pertagen® hos ungdommer som tidligere er immunisert (denne studien) eller ikke (BioNet Fase II/III TDA202) med acellulære kikhostevaksiner. Følgende beskrivende statistikk vil bli gitt for hver variabel: antall forsøkspersoner, prosenter, gjennomsnittlig , geometrisk gjennomsnitt, standardavvik, median, minimum, maksimum og område.

Kvalitetskontroll og kvalitetssikringsprosedyre Godkjente stedsspesifikke SOPer vil bli brukt på kliniske og laboratorieplasser. Overvåking vil bli utført i henhold til ICH Good Clinical Practice (GCP) av Centre de Recherche Clinique (CRC) ved Universitetssykehuset i Genève. Etter en overvåkingsplan og skriftlige SOPer, vil monitorene verifisere at den kliniske utprøvingen er utført og data genereres, dokumenteres og rapporteres i samsvar med protokollen, GCP og gjeldende regulatoriske krav. CTU vil gi direkte tilgang til alle prøverelaterte kildedata, dokumenter og rapporter med det formål å overvåke og inspisere av lokale og regulatoriske myndigheter.