Der Genfer PertADO-Prozess

In einer wachsenden Zahl von Ländern wird ein signifikanter Anstieg der Pertussis-Inzidenz gemeldet. Dieses Wiederaufleben wird als Folge der begrenzten Dauerhaftigkeit der aP-Impfstoff-induzierten Immunität angesehen und ist mit einer erhöhten Sterblichkeit bei jungen Säuglingen und Morbidität in allen Altersgruppen verbunden. Da die durch Immunisierung oder Infektion erworbene Pertussis-Immunität nur von kurzer Dauer ist, erfordert ihre Aufrechterhaltung oder Reaktivierung eine wiederholte Auffrischung zu regelmäßigen Zeitpunkten. Daher werden neue Strategien benötigt, die in der Lage sind, die Pertussis-Immunität bei älteren Kindern, Jugendlichen oder Erwachsenen, einschließlich schwangerer Frauen, zu reaktivieren.

Eine rätselhafte Beobachtung ist, dass die Wirksamkeit der derzeitigen azellulären Pertussis-Impfstoffe (die chemisch entgiftetes Pertussis-Toxoid (PT) enthalten) bei Säuglingen und Kindern höher ist als bei Jugendlichen, bei denen die Wirksamkeit des Impfstoffs begrenzt ist und schnell nachlässt. Dies kann – zumindest teilweise – von Priming und wiederholten Immunisierungen mit azellulären Impfstoffen, die chemisch entgiftetes PT enthalten, und somit der Induktion von Antikörpern herrühren, die für das chemisch entgiftete PT spezifisch sind, aber nicht in der Lage sind, das von B. pertussis exprimierte native PT effizient zu erkennen.

Die Entwicklung optimierter azellulärer Pertussis-Impfstoffe sollte daher Antigene mit einem ähnlichen Immunogenitätsprofil wie natives PT, aber ohne seine toxischen Eigenschaften umfassen. Dies wird am besten eher durch die genetische als durch die chemische Entgiftung von PT erreicht, was sowohl zu einem nicht toxischen als auch zu einem immunogenen PT führt.

Klinische Studien haben das gute Verträglichkeitsprofil und das überlegene Immunogenitätsprofil von azellulären Pertussis-Impfstoffen einschließlich genetisch entgifteter PT (rPT) bei Erwachsenen und Jugendlichen gezeigt, die zuvor mit Ganzkeim-Pertussis (wP)-Impfstoffen geprimt wurden. Da Ganzzellimpfstoffe natives PT exprimieren, ist es von entscheidender Bedeutung, ob die überlegene Immunogenität von rPT bei Jugendlichen/Erwachsenen beobachtet wird, die zuvor mit azellulären Pertussis-Impfstoffen, die chemisch entgiftetes PT enthalten, geprimt wurden.

Dies ist eine randomisierte, beobachterblinde, kontrollierte Phase-II-Studie zum Vergleich der Sicherheit und Immunogenität von azellulären Pertussis-Impfstoffen, einschließlich chemisch oder genetisch entgiftetem Pertussis-Toxin, bei Jugendlichen im Alter von 11 bis 15 Jahren. Das Hauptziel ist die Bewertung der Immunogenität des genetisch entgifteten Pertussis-Toxins (rPT), das in einem neuartigen azellulären Pertussis-Impfstoff (Pertagen®) enthalten ist, wenn es auf intramuskulärem Weg an Jugendliche verabreicht wird, die zuvor mit chemisch entgiftetem PT geprimt und geboostert wurden, zusammen mit Td- pur® und im Vergleich zu Boostrix® dTpa. Die sekundären Ziele sind (1) die Bewertung der Sicherheit von Pertagen® bei Verabreichung mit Td-pur® an Jugendliche im Vergleich zu Boostrix® dTpa und (2) die Bewertung der durch Pertagen® hervorgerufenen humoralen Reaktionen bei Verabreichung mit Td-pur® im Vergleich zu Boostrix® dTpa.

In dieser Studie werden auch explorative immunologische Maßnahmen durchgeführt (vorbehaltlich ausreichender oder zusätzlicher Finanzierung). Dazu gehören voraussichtlich:

• Die Bewertung der Antikörpertiter gegen spezifische neutralisierende und nicht neutralisierende Epitope von PT durch kompetitiven ELISA vor und nach (Tag 28) der Auffrischung mit Pertagen® und Boostrix® dTpa.
• Um die zellulären Reaktionen auf PT vor und nach der Auffrischung mit Pertagen® und Boostrix® dTpa zu beurteilen.
• Bestimmung der Häufigkeit und des Phänotyps von PT-spezifischen B-Gedächtniszellen-Antworten (im Vergleich zu Tetanustoxoid) vor und nach der Auffrischung mit Pertagen® oder Boostrix® dTpa (d. h. an Tag 0 und Tag 28).
• Charakterisierung von Veränderungen der zellulären Reaktionen nach der Auffrischung mit Pertagen® oder Boostrix® dTpa

In der Studie werden drei Impfstoffe verwendet. Der Studienimpfstoff BioNet-Asia (Pertagen®), Td-pur® (Novartis/GSK), der gleichzeitig mit dem Studienimpfstoff verabreicht wird, und die Kontrolle Boostrix® dTpa.

Das Prüfprodukt Pertagen® wird von BioNet-Asia in Übereinstimmung mit den Anforderungen der Guten Herstellungspraxis hergestellt, gekennzeichnet, verpackt und für die klinische Verwendung freigegeben Schweiz und werden für die Studie angeschafft. Eine Charge jedes Impfstoffs wird für die gesamte Studie verwendet.

Alle Impfstoffe sind in Fertigspritzen mit 0,5 ml zur intramuskulären Injektion erhältlich. Die Studienimpfstoffe Pertagen® und Boostrix® dTpa werden in den nicht dominanten Deltamuskel verabreicht. Gegebenenfalls wird Td-pur® in den kontralateralen Deltamuskel verabreicht.

An Tag 0 werden geeignete Probanden im Verhältnis 1:1 in eine der folgenden Impfstoffgruppen randomisiert:

Gruppe 1 Pertagen® und Td-pur 30 Freiwillige Gruppe 2 Boostrix® dTpa 30 Freiwillige

Eine Randomisierungsliste mit Probandennummern und Impfstoffgruppenzuweisungen wird erstellt und den klinischen Prüfärzten zur Verfügung gestellt. Jeder Teilnehmer wird entsprechend der Impfgruppenzuordnung immunisiert. Am Studienstandort bestimmt der leitende Prüfarzt die verblindeten und unverblindeten Teams, um das beobachterblinde Design der Studie beizubehalten.

Das nicht verblindete Personal ist für die Vorbereitung, Handhabung, Lagerung und Verantwortlichkeit des Studienimpfstoffs sowie die Immunisierung verantwortlich.

Das verblindete Team ist für die Bewertung unerwünschter Ereignisse verantwortlich. Das Laborpersonal, das die immunologischen Assays durchführt, wird ebenfalls verblindet. Nach der Impfung werden die Freiwilligen 30 Minuten lang am Studienort auf unmittelbare Reaktionen nach der Immunisierung beobachtet. Reaktogenität und Sicherheit werden während Studienbesuchen in der Clinical Trial Unit (CTU) am Tag 0 und Tag 28 nach der Immunisierung bewertet. Am Tag 0 (Besuch 1, Tag der Impfung) wird eine Tagebuchkarte an den Studienteilnehmer verteilt, um lokale und systemische Reaktionen und unerwünschte Ereignisse nach der Immunisierung aufzuzeichnen. An Tag 28 (Besuch 2) gleicht der Ermittler die Informationen der Tagebuchkarte im CRF ab und überträgt sie. Lokale und systemische Reaktionen nach der Immunisierung werden gesammelt und 7 Tage nach der Impfung überwacht. Alle unerwünschten Ereignisse, einschließlich SUE, werden gesammelt und 28 Tage nach der Impfung (bis Besuch 2) überwacht.

Die Studienteilnehmer werden an Tag 7 telefonisch kontaktiert, um zu bestätigen, dass die Nebenwirkungen abgeklungen sind. Sollte dies nicht der Fall sein, wird ein außerplanmäßiger Besuch als angemessen erachtet.

Alle UEs und SUEs, die innerhalb von 28 Tagen nach der Behandlung auftreten und vom Prüfarzt beobachtet oder vom Probanden gemeldet wurden, unabhängig davon, ob sie auf die Studienintervention zurückzuführen sind oder nicht, werden im CRF aufgezeichnet. Alle UE, die zum Ausscheiden eines Freiwilligen aus der Studie führen, werden nachverfolgt, bis eine zufriedenstellende Lösung eintritt oder bis eine nicht studienbezogene Kausalität zugewiesen wird (wenn der Freiwillige dem zustimmt).

Berechnung der Stichprobengröße Dies ist eine randomisierte, beobachterblinde, kontrollierte Pilotstudie der Phase II zum Vergleich der Sicherheit und Immunogenität von azellulären Pertussis-Impfstoffen, einschließlich chemisch oder genetisch entgiftetem Pertussis-Toxin, bei Jugendlichen, die zuvor mit azellulären Impfstoffen immunisiert wurden. Die Stichprobengröße für diese Studie basiert auf klinischen und praktischen Überlegungen und nicht auf einer formalen statistischen Power-Berechnung. Gegebenenfalls wird ein zweiseitiger Test auf dem Signifikanzniveau von 5 % ohne Multiplizitätsanpassung verwendet. P-Werte werden nur als explorativ betrachtet. Insgesamt werden 60 Freiwillige randomisiert, 30 in jeder Gruppe.

Sicherheitsanalyse Die Sicherheitsanalyse umfasst alle randomisierten Probanden, die eine Dosis des Studienimpfstoffs erhalten haben.

Der Gesamtprozentsatz der Probanden mit mindestens einem spontan gemeldeten unerwünschten Ereignis mit einem Datum des Auftretens von bis zu 28 Tagen nach der Impfung wird mit genauen 95 %-Konfidenzintervallen nach Art des unerwünschten Ereignisses tabelliert; nach Schweregrad; und nach Kausalität. Sie werden im ITT-Datensatz nach Impfstoffgruppe sowohl als Häufigkeit als auch als Prozentsatz angezeigt.

Alle gemeldeten unerwünschten Ereignisse, die nach der Impfung beginnen, werden tabellarisch aufgelistet. Wenn eine bestimmte Krankheit bereits beim ersten Besuch auf den Anamneseseiten als fortbestehend gemeldet wird, wird sie nur dann als ein impfstoffbedingtes unerwünschtes Ereignis gezählt und tabelliert, wenn sie sich nach der Immunisierung mit dem Studienimpfstoff verschlimmert.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Abbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen werden detailliert nach Impfstoffgruppe beschrieben.

Immunogenitätsanalysen Der primäre Immunogenitätsendpunkt wird die Immunantwort auf Pertagen® – im Vergleich zu Boostrix® dTpa – durch Messung der geometrischen Mittelkonzentration (GMC) von neutralisierenden Antikörpern gegen PT am Tag 28 bewerten.

Zu den anderen Endpunkten der Immunogenität gehören:

• GMCs von PT-, FHA-, Tetanus- und Diphtherie-Toxoid-spezifischen IgG-Antikörpern, gemessen durch ELISA
• Seroresponse-Raten von PT-, FHA-, Tetanus- und Diphtherie-Toxoid-spezifischen IgG-Antikörpern, gemessen durch ELISA
• Umgekehrte kumulative Verteilungskurven von PT-neutralisierenden Antikörpern und von PT-, FHA-, Tetanus- und Diphtherie-Toxoid-IgG-Antikörpern
• Zum Vergleich der durch Pertagen® ausgelösten PT-spezifischen Reaktionen bei Jugendlichen, die zuvor (diese Studie) oder nicht (BioNet Phase II/III TDA202) durch azelluläre Pertussis-Impfstoffe immunisiert wurden. Die folgenden deskriptiven Statistiken werden für jede Variable bereitgestellt: Anzahl der Probanden, Prozentsätze, Mittelwert , geometrischer Mittelwert, Standardabweichung, Median, Minimum, Maximum und Bereich.

Qualitätskontroll- und Qualitätssicherungsverfahren Genehmigte standortspezifische SOPs werden an klinischen und Laborstandorten verwendet. Die Überwachung erfolgt gemäß ICH Good Clinical Practice (GCP) durch das Centre de Recherche Clinique (CRC) des Universitätsspitals Genf. Gemäß einem Überwachungsplan und schriftlichen SOPs überprüfen die Monitore, ob die klinische Studie durchgeführt und Daten in Übereinstimmung mit dem Protokoll, den GCP und den geltenden regulatorischen Anforderungen generiert, dokumentiert und gemeldet werden. Die CTU wird direkten Zugang zu allen versuchsbezogenen Quelldaten, Dokumenten und Berichten zum Zwecke der Überwachung und Inspektion durch lokale und regulatorische Behörden gewähren.