PertADO Geneven oikeudenkäynti

Hinkuyskän ilmaantuvuuden merkittävästä lisääntymisestä on raportoitu yhä useammissa maissa. Tämän elpymisen katsotaan johtuvan aP-rokotteen aiheuttaman immuniteetin rajoitetusta kestävyydestä, ja se liittyy lisääntyneeseen nuorten imeväisten kuolleisuuteen ja sairastumiseen kaikissa ikäryhmissä. Koska immunisaation tai infektion kautta saatu hinkuyskäimmuniteetti on lyhytikäinen, sen ylläpitäminen tai uudelleenaktivointi vaatii toistuvaa tehostusta säännöllisin väliajoin. Siten tarvitaan uusia strategioita, jotka pystyvät aktivoimaan hinkuyskäimmuniteetin uudelleen vanhemmilla lapsilla, nuorilla tai aikuisilla, mukaan lukien raskaana olevat naiset.

Hämmentävä havainto on, että nykyisten soluttomien hinkuyskärokotteiden (jotka sisältävät kemiallisesti detoksifioitua hinkuyskätoksoidia (PT)) teho on suurempi imeväisillä ja lapsilla kuin nuorilla, joilla rokotteen teho on rajallinen ja heikkenee nopeasti. Tämä voi johtua - ainakin osittain - kemiallisesti detoksifioitua PT:tä sisältävillä soluttomilla rokotteilla suoritetuista immunisoinneista ja toistuvista immunisoinneista ja siten kemiallisesti detoksifioidulle PT:lle spesifisten vasta-aineiden induktiosta, mutta jotka eivät pysty tehokkaasti tunnistamaan B. pertussiksen ilmentämää natiivia PT:tä.

Optimoitujen soluttomien hinkuyskärokotteiden kehittämiseen tulisi siten sisältyä antigeenejä, joilla on samanlainen immunogeenisyysprofiili kuin natiivilla PT:llä, mutta joilla ei ole myrkyllisiä ominaisuuksiaan. Tämä saavutetaan parhaiten PT:n geneettisellä eikä kemiallisella detoksifikaatiolla, mikä johtaa sekä myrkyttömään että immunogeeniseen PT:hen.

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet soluttomien hinkuyskärokotteiden hyvän siedettävyysprofiilin ja ylivoimaisen immunogeenisyysprofiilin, mukaan lukien geneettisesti detoksifioitu PT (rPT), aikuisilla ja nuorilla, jotka on aiemmin rokotettu kokosoluisilla hinkuyskärokotteilla (wP). Koska kokosolurokotteet ilmentävät natiivia PT:tä, on ratkaisevan tärkeää, havaitaanko rPT:n parempi immunogeenisyys nuorilla/aikuisilla, jotka on aiemmin poimittu soluttomilla pertussisrokotteilla, jotka sisältävät kemiallisesti detoksifioitua PT:tä.

Tämä on vaiheen II satunnaistettu, tarkkailijasokkokontrolloitu tutkimus, jossa verrataan soluttomien hinkuyskärokotteiden turvallisuutta ja immunogeenisuutta, mukaan lukien kemiallisesti tai geneettisesti detoksifioitu hinkuyskätoksiini 11–15-vuotiailla nuorilla. Ensisijainen tavoite on arvioida uuteen soluttomaan pertussis-rokotteeseen (Pertagen®) sisältyvän geneettisesti detoksifioidun pertussistoksiinin (rPT) immunogeenisyys, kun se annetaan lihaksensisäisesti nuorille, jotka on aiemmin hoidettu ja tehostettu kemiallisesti detoksifioidulla PT:llä sekä Td- pur® ja verrattuna Boostrix® dTpa:han. Toissijaiset tavoitteet ovat (1) arvioida Pertagenin® turvallisuutta, kun sitä annetaan Td-pur®:n kanssa nuorille verrattuna Boostrix® dTpa:han ja (2) arvioida humoraalisia vasteita, joita Pertagen® saa aikaan, kun sitä annetaan Td-pur®:n kanssa verrattuna. Boostrix® dTpa:lle.

Tässä tutkimuksessa tehdään myös tutkivia immunologisia toimenpiteitä (odottaessa riittävää tai lisärahoitusta). Näitä odotetaan sisältävän:

• PT:n spesifisten neutraloivien ja ei-neutraloivien epitooppien vasta-ainetiitterien arviointi kilpailevalla ELISA:lla ennen ja jälkeen (päivä 28) Pertagen®- ja Boostrix® dTpa -tehostetta.
• Arvioida soluvasteita PT:lle ennen Pertagen®- ja Boostrix® dTpa -tehostetta ja sen jälkeen.
• Arvioida PT-spesifisten muisti-B-soluvasteiden esiintymistiheyttä ja fenotyyppiä (verrattuna tetanustoksoidiin) ennen ja jälkeen Pertagen®- tai Boostrix® dTpa -tehoste (eli päivänä 0 ja päivänä 28).
• Pertagen®- tai Boostrix® dTpa -tehostuksen jälkeen tapahtuvien soluvasteiden muutosten karakterisointi

Tutkimuksessa käytetään kolmea rokotetta. BioNet-Asia -tutkimusrokote (Pertagen®), Td-pur® (Novartis/GSK), joka annetaan samanaikaisesti tutkimusrokotteen kanssa, ja kontrolli Boostrix® dTpa.

Tutkimustuotteen Pertagen® valmistaa, merkitsee, pakkaa ja luovuttaa kliiniseen käyttöön BioNet-Asia Good Manufacturing Practices -käytäntöjen vaatimusten mukaisesti. Tässä tutkimuksessa käytetyt Td-pur®- ja Boostrix® dTpa -rokotteet ovat kaupallisesti saatavilla Sveitsi ja ostetaan tutkimusta varten. Yksi erä kutakin rokotetta käytetään koko tutkimuksen ajan.

Kaikki rokotteet toimitetaan 0,5 ml:n esitäytetyissä ruiskuissa, jotka annetaan lihaksensisäisenä injektiona. Tutkimusrokote Pertagen® ja Boostrix® dTpa annetaan ei-dominoivaan hartialihakseen. Tarvittaessa Td-pur® annetaan kontralateraaliseen hartialihakseen.

Päivänä 0 soveltuvat koehenkilöt satunnaistetaan suhteessa 1:1 johonkin seuraavista rokoteryhmistä:

Ryhmä 1 Pertagen® ja Td-pur 30 vapaaehtoista Ryhmä 2 Boostrix® dTpa 30 vapaaehtoista

Satunnaistuslista, joka sisältää koehenkilöiden numerot ja rokoteryhmät, laaditaan ja toimitetaan kliinisille tutkijoille. Jokainen osallistuja immunisoidaan rokoteryhmämääräyksen mukaisesti. Tutkimuspaikalla päätutkija nimeää sokkoutuneet ja sokeuttamattomat ryhmät, jotta tutkimuksen tarkkailijasokeus säilyy.

Sokeamaton henkilö on vastuussa tutkimusrokotteen valmistelusta, käsittelystä, varastoinnista ja vastuullisuudesta sekä rokotuksista.

Sokkoutunut tiimi on vastuussa haittatapahtumien arvioinnista. Myös immunologisia määrityksiä tekevä laboratorion henkilökunta sokennetaan. Rokotuksen jälkeen vapaaehtoisia tarkkaillaan 30 minuutin ajan tutkimuspaikalla välittömien immunisaation jälkeisten reaktioiden varalta. Reaktogeenisuus ja turvallisuus arvioidaan tutkimuskäynneillä kliinisen kokeen yksikössä (CTU) päivänä 0 ja päivänä 28 immunisoinnin jälkeen. Päivänä 0 (käynti 1, rokotuspäivä) jaetaan päiväkirjakortti, joka tutkii vapaaehtoista, joka tallentaa rokotuksen jälkeiset paikalliset ja systeemiset reaktiot ja haittatapahtumat. Päivänä 28 (käynti 2) tutkija täsmäyttää ja litteroi päiväkirjakortin tiedot CRF:ssä. Immunisaation jälkeiset paikalliset ja systeemiset reaktiot kerätään ja niitä seurataan 7 päivän ajan rokotuksen jälkeen. Kaikki haittatapahtumat, mukaan lukien SAE:t, kerätään ja niitä seurataan 28 päivän ajan rokotuksen jälkeen (käyntiin 2 asti).

Tutkimuksen osallistujiin otetaan yhteyttä puhelimitse päivänä 7 varmistaakseen, että haittavaikutukset ovat hävinneet. Jos näin ei ole, suunnittelematon käynti katsotaan sopivaksi.

Kaikki AE- ja SAE-tapahtumat, jotka ilmenevät 28 päivän kuluessa hoidon jälkeen ja jotka tutkija on havainnut tai jotka vapaaehtoiset ovat ilmoittaneet riippumatta siitä, johtuvatko ne tutkimuksen interventiosta vai eivät, kirjataan CRF:ään. Kaikkia AE-tapauksia, jotka johtavat vapaaehtoisen vetäytymiseen tutkimuksesta, seurataan, kunnes saavutetaan tyydyttävä ratkaisu tai kunnes tutkimukseen liittymätön syy-yhteys on määritetty (jos vapaaehtoinen suostuu tähän).

Näytteen koon laskenta Tämä on vaiheen II satunnaistettu, tarkkailijasokkokontrolloitu pilottitutkimus, jossa verrataan soluttomien hinkuyskärokotteiden turvallisuutta ja immunogeenisyyttä, mukaan lukien kemiallisesti tai geneettisesti detoksifioitu hinkuyskätoksiini nuorilla, jotka on aiemmin immunisoitu soluttomilla rokotteilla. Tämän tutkimuksen otoskoko perustuu kliinisiin ja käytännön näkökohtiin eikä muodolliseen tilastolliseen teholaskelmaan. Tarvittaessa käytetään kaksipuolista testiä 5 %:n merkitsevyystasolla ilman monikertasäätöä. P-arvoja pidetään vain tutkivina. Satunnaistetaan yhteensä 60 vapaaehtoista, joista 30 kussakin ryhmässä.

Turvallisuusanalyysi Turvallisuusanalyysi sisältää kaikki satunnaistetut henkilöt, jotka ovat saaneet annoksen tutkimusrokotetta.

Niiden koehenkilöiden kokonaisprosenttiosuus, joilla on vähintään yksi spontaanisti raportoitu haittatapahtuma, jonka alkamispäivä on enintään 28 päivää rokotuksen jälkeen, esitetään taulukossa tarkalla 95 %:n luottamusvälillä haittatapahtumatyypin mukaan. vakavuuden mukaan; ja kausaalisuudella. Ne näytetään rokoteryhmittäin sekä esiintymistiheyksinä että prosentteina ITT-tietojoukossa.

Kaikki ilmoitetut haittatapahtumat, jotka alkavat rokotuksen jälkeen, on taulukoitu. Jos jokin sairaus on jo raportoitu meneillään olevaksi ensimmäisellä käynnillä sairaushistoriasivuilla, se lasketaan ja taulukoidaan rokotteen aiheuttamaksi haittatapahtumaksi vain, jos se pahenee tutkimusrokotteella tehdyn immunisoinnin jälkeen.

Vakavat haittatapahtumat ja hoidon lopettaminen haittatapahtumien vuoksi kuvataan yksityiskohtaisesti rokoteryhmittäin.

Immunogeenisuusanalyysit Ensisijainen immunogeenisyyspäätepiste arvioi immuunivasteen Pertagenia® -valmistetta vastaan ​​- verrattuna Boostrix® dTpa:han - mittaamalla PT:n neutraloivien vasta-aineiden 28. päivän geometrisen keskiarvon (GMC).

Muita immunogeenisyyden päätepisteitä ovat:

• ELISA:lla mitatut PT-, FHA-, tetanus- ja kurkkumätätoksoidispesifisten IgG-vasta-aineiden GMC:t
• PT-, FHA-, jäykkäkouristus- ja kurkkumätätoksoidispesifisten IgG-vasta-aineiden serovasteet ELISA-menetelmällä mitattuna
• PT:tä neutraloivien vasta-aineiden sekä PT-, FHA-, tetanus- ja kurkkumätätoksoidi-IgG-vasta-aineiden käänteiset kumulatiiviset jakautumiskäyrät
• Pertagenin® aiheuttamien PT-spesifisten vasteiden vertaaminen nuorilla, jotka on aiemmin immunisoitu (tämä tutkimus) tai ei (BioNet Phase II/III TDA202) soluttomilla hinkuyskärokotteilla. Seuraavat kuvaavat tilastot toimitetaan jokaisesta muuttujasta: koehenkilöiden lukumäärä, prosenttiosuudet, keskiarvo , geometrinen keskiarvo, keskihajonta, mediaani, minimi, maksimi ja alue.

Laadunvalvonta- ja laadunvarmistusmenettely Kliinisissä ja laboratorioissa käytetään hyväksyttyjä paikkakohtaisia ​​SOP-menetelmiä. Seurannan suorittaa Geneven yliopistollisen sairaalan Center de Recherche Clinique (CRC) ICH Good Clinical Practice (GCP) -käytännön mukaisesti. Seurantasuunnitelman ja kirjallisten toimintaohjeiden mukaisesti valvojat varmistavat, että kliininen tutkimus suoritetaan ja että tiedot tuotetaan, dokumentoidaan ja raportoidaan protokollan, GCP:n ja sovellettavien sääntelyvaatimusten mukaisesti. CTU tarjoaa suoran pääsyn kaikkiin kokeisiin liittyviin lähdetietoihin, asiakirjoihin ja raportteihin paikallisten ja sääntelyviranomaisten valvontaa ja tarkastusta varten.