El juicio de Ginebra PertADO

Se informa un aumento significativo de la incidencia de tos ferina en un número creciente de países. Se considera que este resurgimiento es el resultado de la durabilidad limitada de la inmunidad inducida por la vacuna aP y está asociado con una mayor mortalidad en lactantes pequeños y morbilidad en todos los grupos de edad. Como la inmunidad contra la tos ferina adquirida a través de la inmunización o la infección es de corta duración, su mantenimiento o reactivación requiere refuerzos repetidos en momentos regulares. Por lo tanto, se necesitan estrategias novedosas capaces de reactivar la inmunidad contra la tos ferina en niños mayores, adolescentes o adultos, incluidas las mujeres embarazadas.

Una observación desconcertante es que la eficacia de las vacunas contra la tos ferina acelulares actuales (que contienen toxoide de tos ferina (PT) desintoxicado químicamente) es mayor en bebés y niños que en adolescentes, en quienes la eficacia de la vacuna es limitada y disminuye rápidamente. Esto puede derivarse, al menos en parte, de inmunizaciones primarias y repetidas con vacunas acelulares que contienen PT destoxificado químicamente y, por lo tanto, la inducción de anticuerpos específicos del PT destoxificado químicamente pero incapaces de reconocer de manera eficiente el PT nativo expresado por B. pertussis.

El desarrollo de vacunas antitosferínicas acelulares optimizadas debería incluir antígenos con un perfil de inmunogenicidad similar al de la PT nativa pero desprovistos de sus propiedades tóxicas. Esto se logra mejor a través de la desintoxicación genética en lugar de química del PT, lo que da como resultado un PT no tóxico e inmunogénico.

Los estudios clínicos han demostrado el buen perfil de tolerabilidad y el perfil de inmunogenicidad superior de las vacunas contra la tos ferina acelular, incluido el PT genéticamente desintoxicado (rPT) en adultos y adolescentes previamente vacunados con vacunas contra la tos ferina de células enteras (wP). Dado que las vacunas de células enteras expresan PT nativa, es de vital importancia si la inmunogenicidad superior de rPT se observará en adolescentes/adultos previamente vacunados contra la tos ferina acelular que contienen PT destoxificado químicamente.

Este es un estudio de fase II aleatorizado, observador ciego controlado para comparar la seguridad y la inmunogenicidad de las vacunas contra la tos ferina acelular que incluyen la toxina de la tos ferina química o genéticamente desintoxicada en adolescentes de 11 a 15 años. El objetivo principal es evaluar la inmunogenicidad de la toxina pertussis genéticamente desintoxicada (rPT) incluida en una nueva vacuna acelular contra la tos ferina (Pertagen®) cuando se administra por vía intramuscular a adolescentes previamente vacunados y reforzados con PT químicamente desintoxicada, junto con Td- pur® y en comparación con la de Boostrix® dTpa. Los objetivos secundarios son (1) evaluar la seguridad de Pertagen® cuando se administra con Td-pur® a adolescentes en comparación con Boostrix® dTpa y (2) evaluar las respuestas humorales provocadas por Pertagen® cuando se administra con Td-pur® en comparación a Boostrix® dTpa.

En este estudio, también se realizarán medidas inmunológicas exploratorias (en espera de financiación suficiente o adicional). Se prevé que estos incluyan:

• La evaluación de los títulos de anticuerpos contra epítopos neutralizantes y no neutralizantes específicos de PT, mediante ELISA competitivo, antes y después (Día 28) del refuerzo con Pertagen® y Boostrix® dTpa.
• Evaluar las respuestas celulares al PT antes y después del refuerzo con Pertagen® y Boostrix® dTpa.
• Evaluar la frecuencia y el fenotipo de las respuestas de células B de memoria específicas de PT (en comparación con el toxoide tetánico) antes y después de reforzar con Pertagen® o Boostrix® dTpa (es decir, en el día 0 y el día 28).
• Para caracterizar los cambios en las respuestas celulares después de la estimulación con Pertagen® o Boostrix® dTpa

En el estudio se utilizarán tres vacunas. La vacuna del estudio BioNet-Asia (Pertagen®), Td-pur® (Novartis/GSK) que se administrará concomitantemente con la vacuna del estudio y el control Boostrix® dTpa.

El producto en investigación Pertagen® será fabricado, etiquetado, empaquetado y liberado para uso clínico por BioNet-Asia, de acuerdo con los requisitos de Buenas Prácticas de Fabricación. Tanto las vacunas Td-pur® como Boostrix® dTpa utilizadas en este estudio están disponibles comercialmente en Suiza y se comprará para el estudio. Se utilizará un lote de cada vacuna para todo el estudio.

Todas las vacunas se presentan en jeringas precargadas de 0,5 ml para administración por inyección intramuscular. La vacuna del estudio Pertagen® y Boostrix® dTpa se administrará en el deltoides no dominante. Si corresponde, se administrará Td-pur® en el deltoides contralateral.

En el día 0, los sujetos elegibles se aleatorizarán en una proporción de 1:1 a uno de los siguientes grupos de vacunas:

Grupo 1 Pertagen® y Td-pur 30 voluntarios Grupo 2 Boostrix® dTpa 30 voluntarios

Se establecerá y proporcionará a los investigadores clínicos una lista de aleatorización que contenga números de sujetos y asignaciones de grupos de vacunas. Cada participante será inmunizado de acuerdo con la asignación del grupo de vacunas. En el sitio del estudio, el investigador principal designará los equipos cegados y no cegados para mantener el diseño de observador ciego del estudio.

El personal no cegado será responsable de la preparación, manipulación, almacenamiento y responsabilidad de la vacuna del estudio, así como de la inmunización.

El equipo cegado será responsable de evaluar los eventos adversos. El personal de laboratorio que realiza los ensayos inmunológicos también estará cegado. Después de la vacunación, se observará a los voluntarios durante 30 minutos en el sitio de estudio para detectar cualquier reacción inmediata posterior a la vacunación. La reactogenicidad y la seguridad se evaluarán durante las visitas del estudio a la unidad de ensayos clínicos (CTU) el día 0 y el día 28 después de la inmunización. En el día 0 (visita 1, día de vacunación), se distribuirá una tarjeta de diario al voluntario del estudio para registrar las reacciones locales y sistémicas y los eventos adversos posteriores a la inmunización. En el día 28 (visita 2), el investigador reconciliará y transcribirá la información de la tarjeta del diario en el CRF. Las reacciones locales y sistémicas posteriores a la inmunización se recopilarán y controlarán durante 7 días después de la vacunación. Todos los eventos adversos, incluidos los SAE, se recopilarán y controlarán durante 28 días después de la vacunación (hasta la Visita 2).

Los participantes del estudio serán contactados por teléfono el día 7 para confirmar que las reacciones adversas hayan disminuido. De no ser así, se considerará procedente una visita no programada.

Todos los EA y SAE que ocurran dentro de los 28 días posteriores al tratamiento y que sean observados por el investigador o informados por el voluntario, se atribuyan o no a la intervención del estudio, se registrarán en el CRF. Todos los EA que resulten en el retiro de un voluntario del estudio serán objeto de seguimiento hasta que se produzca una resolución satisfactoria, o hasta que se asigne una causalidad no relacionada con el estudio (si el voluntario da su consentimiento).

Cálculo del tamaño de la muestra Este es un estudio piloto de fase II aleatorizado, observador ciego controlado para comparar la seguridad y la inmunogenicidad de las vacunas contra la tos ferina acelular, incluida la toxina de la tos ferina química o genéticamente desintoxicada en adolescentes previamente inmunizados con vacunas acelulares. El tamaño de la muestra para este estudio se basa en consideraciones clínicas y prácticas y no en un cálculo de poder estadístico formal. Cuando corresponda, se utilizará una prueba bilateral al nivel de significancia del 5 % sin ajuste de multiplicidad. Los valores de p se considerarán solo exploratorios. Sesenta voluntarios serán asignados al azar en total, con 30 en cada grupo.

Análisis de seguridad El análisis de seguridad incluirá a todos los sujetos aleatorizados que hayan recibido una dosis de la vacuna del estudio.

El porcentaje general de sujetos con al menos un evento adverso notificado espontáneamente, con fecha de inicio hasta 28 días después de la vacunación, se tabulará con intervalos de confianza exactos del 95 %, por tipo de evento adverso; por severidad; y por causalidad. Se mostrarán por grupo de vacunas como frecuencias y porcentajes en el conjunto de datos ITT.

Se tabularán todos los eventos adversos informados que comiencen después de la vacunación. Si una enfermedad determinada ya se informó como en curso en la primera visita en las páginas del historial médico, se contará y tabulará como un evento adverso emergente de la vacuna solo si empeora después de la inmunización con la vacuna del estudio.

Los eventos adversos graves y la interrupción debido a eventos adversos se describirán en detalle por grupo de vacunas.

Análisis de inmunogenicidad El criterio principal de valoración de inmunogenicidad evaluará la respuesta inmunitaria a Pertagen®, en comparación con Boostrix® dTpa, midiendo la concentración media geométrica (GMC) del día 28 de anticuerpos neutralizantes contra PT.

Los otros puntos finales de inmunogenicidad incluyen:

• GMC de anticuerpos IgG específicos de PT, FHA, tétanos y toxoide diftérico medidos por ELISA
• Tasas de respuesta serológica de anticuerpos IgG específicos de PT, FHA, tétanos y toxoide diftérico medidos por ELISA
• Curvas inversas de distribución acumulada de anticuerpos neutralizantes de PT y de anticuerpos IgG contra PT, FHA, tétanos y toxoide diftérico
• Comparar las respuestas específicas de PT provocadas por Pertagen® en adolescentes previamente inmunizados (este estudio) o no (BioNet Fase II/III TDA202) por vacunas acelulares contra la tos ferina Se proporcionarán las siguientes estadísticas descriptivas para cada variable: número de sujetos, porcentajes, media , media geométrica, desviación estándar, mediana, mínimo, máximo y rango.

Procedimiento de control de calidad y garantía de calidad Los SOP específicos del sitio aprobados se utilizarán en los sitios clínicos y de laboratorio. El seguimiento se realizará de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) de la ICH por parte del Centre de Recherche Clinique (CRC) del Hospital Universitario de Ginebra. Siguiendo un Plan de Monitoreo y SOP escritos, los monitores verificarán que el ensayo clínico se lleve a cabo y que los datos se generen, documenten e informen de conformidad con el protocolo, las BPC y los requisitos reglamentarios aplicables. La CTU proporcionará acceso directo a todos los datos, documentos e informes de origen relacionados con el ensayo con el fin de monitorear e inspeccionar por parte de las autoridades locales y reguladoras.