PertADO 日内瓦审判

越来越多的国家报告百日咳发病率显着增加。 这种复苏被认为是由于 aP 疫苗诱导的免疫持久性有限所致，并且与年幼婴儿的死亡率增加和所有年龄组的发病率增加有关。 由于通过免疫或感染获得的百日咳免疫力是短暂的，其维持或重新激活需要定期重复加强。 因此，需要能够在年龄较大的儿童、青少年或成人（包括孕妇）中重新激活百日咳免疫力的新策略。

一个令人费解的观察结果是，当前的无细胞百日咳疫苗（含有经过化学解毒的百日咳类毒素 (PT)）在婴儿和儿童中的效力高于青少年，而在青少年中疫苗效力有限并迅速减弱。 这可能（至少部分地）源自用含有化学解毒 PT 的无细胞疫苗进行启动和重复免疫，从而诱导对化学解毒 PT 具有特异性但无法有效识别百日咳杆菌表达的天然 PT 的抗体。

因此，优化的无细胞百日咳疫苗的开发应该包括具有与天然 PT 相似的免疫原性特征但被剥夺其毒性的抗原。 这最好通过 PT 的遗传而非化学解毒来实现，这会导致无毒和免疫原性 PT。

临床研究表明，在先前接种过全细胞百日咳 (wP) 疫苗的成人和青少年中，包括基因解毒 PT (rPT) 在内的脱细胞百日咳疫苗具有良好的耐受性和卓越的免疫原性。 由于全细胞疫苗表达天然 PT，因此在先前使用含有化学解毒 PT 的无细胞百日咳疫苗引发的青少年/成人中是否会观察到 rPT 的卓越免疫原性至关重要。

这是一项 II 期随机、观察者盲法对照研究，旨在比较 11-15 岁青少年使用化学或基因脱毒百日咳毒素的无细胞百日咳疫苗的安全性和免疫原性。 主要目的是评估新型无细胞百日咳疫苗 (Pertagen®) 中包含的基因解毒百日咳毒素 (rPT) 的免疫原性，该疫苗通过肌内途径递送给先前已使用化学解毒 PT 以及 Td- pur® 并与 Boostrix® dTpa 进行比较。 次要目标是 (1) 与 Boostrix® dTpa 相比，评估 Pertagen® 与 Td-pur® 一起对青少年给药时的安全性，以及 (2) 评估与 Td-pur® 一起给药时 Pertagen® 引起的体液反应到 Boostrix® dTpa。

在这项研究中，还将进行探索性免疫学测量（等待足够或额外的资金）。 这些预计包括：

• 在使用 Pertagen® 和 Boostrix® dTpa 加强免疫之前和之后（第 28 天），通过竞争性 ELISA 评估针对 PT 特定中和和非中和表位的抗体滴度。
• 评估使用 Pertagen® 和 Boostrix® dTpa 加强前后细胞对 PT 的反应。
• 评估使用 Pertagen® 或 Boostrix® dTpa 加强免疫前后（即第 0 天和第 28 天）PT 特异性记忆 B 细胞反应的频率和表型（与破伤风类毒素相比）。
• 表征使用 Pertagen® 或 Boostrix® dTpa 增强后细胞反应的变化

该研究将使用三种疫苗。 BioNet-Asia 研究疫苗 (Pertagen®)、将与研究疫苗同时使用的 Td-pur® (Novartis/GSK)，以及对照 Boostrix® dTpa。

BioNet-Asia 将根据良好生产规范的要求，为临床使用生产、贴标签、包装和发布研究产品 Pertagen®。本研究中使用的 Td-pur® 和 Boostrix® dTpa 疫苗均在美国上市销售瑞士，并将购买用于研究。 每种疫苗一批将用于整个研究。

所有疫苗都装在 0.5 mL 预装注射器中，通过肌肉注射给药。 研究疫苗 Pertagen® 和 Boostrix® dTpa 将在非优势三角肌中接种。 如果适用，Td-pur® 将在对侧三角肌中给药。

在第 0 天，符合条件的受试者将以 1:1 的比例随机分配到以下疫苗组之一：

第 1 组 Pertagen® 和 Td-pur 30 名志愿者 第 2 组 Boostrix® dTpa 30 名志愿者

将建立包含受试者编号和疫苗组分配的随机化列表并提供给临床研究人员。 每个参与者都将根据疫苗组分配进行免疫接种。 在研究地点，首席研究员将指定盲法和非盲法团队，以保持研究的观察者盲法设计。

未设盲的人员将负责研究疫苗的制备、处理、储存和问责以及免疫接种。

设盲小组将负责评估不良事件。 执行免疫学测定的实验室工作人员也将被蒙蔽。 接种疫苗后，将在研究地点观察志愿者 30 分钟，看是否有任何直接的免疫后反应。 在免疫接种后的第 0 天和第 28 天，在临床试验单位 (CTU) 的研究访问期间将评估反应原性和安全性。 在第 0 天（访问 1，疫苗接种日），将向研究志愿者分发日记卡以记录免疫后局部和全身反应和不良事件。 在第 28 天（访问 2），调查员将核对并转录 CRF 中的日记卡信息。 将收集免疫接种后的局部和全身反应并在接种疫苗后监测 7 天。 所有不良事件，包括 SAE，将在接种疫苗后收集和监测 28 天（直到访问 2）。

将在第 7 天通过电话联系研究参与者，以确认不良反应已经消退。 如果不是这种情况，将考虑进行计划外访问。

所有在治疗后 28 天内发生并由研究者观察到或由志愿者报告的 AE 和 SAE，无论是否归因于研究干预，都将记录在 CRF 中。 将跟进所有导致志愿者退出研究的 AE，直到出现令人满意的解决方案，或直到分配与研究无关的因果关系（如果志愿者同意）。

样本量计算 这是一项 II 期随机、观察者盲法对照试验研究，目的是在先前接种过无细胞疫苗的青少年中比较无细胞百日咳疫苗（包括化学或基因解毒百日咳毒素）的安全性和免疫原性。 本研究的样本量基于临床和实际考虑，而不是基于正式的统计功效计算。 适用时，将使用 5% 显着性水平的 2 侧测试，不进行多重性调整。 P 值将仅被视为探索性的。 总共 60 名志愿者将被随机分配，每组 30 名。

安全性分析 安全性分析将包括所有已接受一剂研究疫苗的随机受试者。

至少有一次自发报告不良事件的受试者的总体百分比，发病日期在接种疫苗后 28 天以内，将按不良事件类型以精确的 95% 置信区间制成表格；按严重程度；和因果关系。 它们将按疫苗组显示为 ITT 数据集上的频率和百分比。

将列出所有报告的接种后开始的不良事件。 如果特定疾病在病史页面上的第一次访问时已被报告为正在进行，则只有在使用研究疫苗免疫后恶化时，才会将其计为疫苗紧急不良事件并制成表格。

疫苗组将详细描述严重不良事件和因不良事件导致的停药。

免疫原性分析 主要免疫原性终点将通过测量第 28 天针对 PT 的中和抗体的几何平均浓度 (GMC) 来评估对 Pertagen® 的免疫反应（与 Boostrix® dTpa 相比）。

其他免疫原性终点包括：

• 通过 ELISA 测量的 PT、FHA、破伤风和白喉类毒素特异性 IgG 抗体的 GMC
• 通过 ELISA 测量的 PT、FHA、破伤风和白喉类毒素特异性 IgG 抗体的血清反应率
• PT 中和抗体以及 PT、FHA、破伤风和白喉类毒素 IgG 抗体的反向累积分布曲线
• 比较 Pertagen® 在先前接种（本研究）或未接种（BioNet II/III TDA202）脱细胞百日咳疫苗的青少年中引起的 PT 特异性反应。将为每个变量提供以下描述性统计数据：受试者数量、百分比、平均值、几何平均数、标准差、中位数、最小值、最大值和范围。

质量控制和质量保证程序 经批准的特定地点 SOP 将用于临床和实验室地点。 监测将根据 ICH 临床试验质量管理规范 (GCP) 由日内瓦大学医院的 Centre de Recherche Clinique (CRC) 进行。 根据监测计划和书面 SOP，监测员将验证临床试验的进行以及数据的生成、记录和报告是否符合方案、GCP 和适用的监管要求。 CTU 将提供所有与试验相关的源数据、文件和报告的直接访问权限，以便地方和监管机构进行监测和检查。