O Julgamento PertADO de Genebra

Um aumento significativo da incidência de coqueluche é relatado em um número crescente de países. Este ressurgimento é considerado como resultado da durabilidade limitada da imunidade induzida pela vacina aP e está associado ao aumento da mortalidade em lactentes jovens e morbidade em todas as faixas etárias. Como a imunidade pertussis adquirida por meio de imunização ou infecção é de curta duração, sua manutenção ou reativação requer reforço repetido em pontos de tempo regulares. Assim, são necessárias novas estratégias capazes de reativar a imunidade pertussis em crianças maiores, adolescentes ou adultos, incluindo mulheres grávidas.

Uma observação intrigante é que a eficácia das atuais vacinas acelulares contra coqueluche (que contêm toxóide pertussis (PT) quimicamente desintoxicado) é maior em bebês e crianças do que em adolescentes, nos quais a eficácia da vacina é limitada e diminui rapidamente. Isso pode derivar - pelo menos em parte - de imunizações primárias e repetidas com vacinas acelulares contendo PT quimicamente desintoxicada e, portanto, indução de anticorpos específicos da PT quimicamente desintoxicada, mas incapaz de reconhecer eficientemente a PT nativa expressa por B. pertussis.

O desenvolvimento de vacinas pertussis acelulares otimizadas deve, portanto, incluir antígenos com um perfil de imunogenicidade semelhante ao da PT nativa, mas privados de suas propriedades tóxicas. Isso é melhor alcançado por meio da desintoxicação genética e não química da TP, que resulta em TP não tóxica e imunogênica.

Os estudos clínicos demonstraram o bom perfil de tolerabilidade e o perfil de imunogenicidade superior das vacinas acelulares contra a tosse convulsa, incluindo a PT geneticamente desintoxicada (rPT) em adultos e adolescentes previamente vacinados com vacinas de células inteiras contra a tosse convulsa (wP). Como as vacinas de células inteiras expressam PT nativa, se a imunogenicidade superior da rPT será observada em adolescentes/adultos previamente preparados com vacinas acelulares contra pertussis contendo PT quimicamente desintoxicada é de importância fundamental.

Este é um estudo randomizado de fase II, controlado por observador cego para comparar a segurança e a imunogenicidade de vacinas acelulares contra coqueluche, incluindo toxina pertussis quimicamente ou geneticamente desintoxicada em adolescentes de 11 a 15 anos. O objetivo principal é avaliar a imunogenicidade da toxina pertussis geneticamente desintoxicada (rPT) incluída em uma nova vacina acelular contra pertussis (Pertagen®) quando administrada por via intramuscular a adolescentes previamente inoculados e reforçados com PT quimicamente desintoxicada, juntamente com Td- pur® e em comparação com Boostrix® dTpa. Os objetivos secundários são (1) avaliar a segurança de Pertagen® quando administrado com Td-pur® a adolescentes em comparação com Boostrix® dTpa e (2) avaliar as respostas humorais provocadas por Pertagen® quando administrado com Td-pur® em comparação para Boostrix® dTpa.

Neste estudo, medidas imunológicas exploratórias também serão realizadas (pendente de financiamento suficiente ou adicional). Prevê-se que estes incluam:

• A avaliação dos títulos de anticorpos para epítopos neutralizantes e não neutralizantes específicos de PT, por ELISA competitivo, antes e depois (Dia 28) do reforço com Pertagen® e Boostrix® dTpa.
• Avaliar as respostas celulares ao PT antes e depois do reforço com Pertagen® e Boostrix® dTpa.
• Avaliar a frequência e o fenótipo das respostas das células B de memória específicas de PT (em comparação com o toxóide tetânico) antes e depois do reforço com Pertagen® ou Boostrix® dTpa (ou seja, no dia 0 e no dia 28).
• Para caracterizar as alterações nas respostas celulares após o reforço com Pertagen® ou Boostrix® dTpa

Três vacinas serão usadas no estudo. A vacina do estudo BioNet-Asia (Pertagen®), Td-pur® (Novartis/GSK) que será administrada concomitantemente com a vacina do estudo, e o controle Boostrix® dTpa.

O produto experimental Pertagen® será fabricado, rotulado, embalado e liberado para uso clínico pela BioNet-Asia, de acordo com os requisitos das Boas Práticas de Fabricação. As vacinas Td-pur® e Boostrix® dTpa usadas neste estudo estão disponíveis comercialmente em Suíça e serão adquiridos para o estudo. Um lote de cada vacina será usado para todo o estudo.

Todas as vacinas são apresentadas em seringas pré-cheias de 0,5 mL para serem administradas por injeção intramuscular. A vacina do estudo Pertagen® e Boostrix® dTpa será administrada no deltóide não dominante. Se aplicável, Td-pur® será administrado no deltoide contralateral.

No dia 0, os indivíduos elegíveis serão randomizados em uma proporção de 1:1 em um dos seguintes grupos de vacinas:

Grupo 1 Pertagen® e Td-pur 30 voluntários Grupo 2 Boostrix® dTpa 30 voluntários

Uma lista de randomização contendo números de sujeitos e atribuições de grupos de vacinas será estabelecida e fornecida aos investigadores clínicos. Cada participante será imunizado de acordo com a atribuição do grupo de vacinas. No local do estudo, o investigador principal designará as equipes cegas e não cegas, a fim de manter o projeto de observação cega do estudo.

O pessoal não cego será responsável pela preparação, manuseio, armazenamento, responsabilidade e imunização da vacina do estudo.

A equipe cega será responsável pela avaliação dos eventos adversos. O pessoal do laboratório que realiza os ensaios imunológicos também será cegado. Após a vacinação, os voluntários serão observados por 30 minutos no local do estudo para qualquer reação pós-imunização imediata. A reatogenicidade e a segurança serão avaliadas durante as visitas do estudo na unidade de ensaio clínico (CTU) no dia 0 e no dia 28 após a imunização. No Dia 0 (Visita 1, dia da vacinação), um Cartão Diário será distribuído ao voluntário do estudo para registrar reações locais e sistêmicas pós-imunização e eventos adversos. No Dia 28 (Visita 2), o investigador reconciliará e transcreverá as informações do Cartão Diário no CRF. As reações locais e sistêmicas pós-imunização serão coletadas e monitoradas por 7 dias após a vacinação. Todos os eventos adversos, incluindo SAEs, serão coletados e monitorados por 28 dias após a vacinação (até a Visita 2).

Os participantes do estudo serão contatados por telefone no dia 7 para confirmar que as reações adversas diminuíram. Caso não seja este o caso, será considerada adequada uma visita não agendada.

Todos os EAs e SAEs ocorridos dentro dos 28 dias após o tratamento e observados pelo investigador ou relatados pelo voluntário, atribuídos ou não à intervenção do estudo, serão registrados no CRF. Todos os EAs que resultarem na retirada de um voluntário do estudo serão acompanhados até que ocorra uma resolução satisfatória ou até que uma causalidade não relacionada ao estudo seja atribuída (se o voluntário consentir com isso).

Cálculo do tamanho da amostra Este é um estudo piloto de fase II randomizado, controlado por observador cego para comparar a segurança e imunogenicidade de vacinas acelulares contra coqueluche, incluindo toxina pertussis quimicamente ou geneticamente desintoxicada em adolescentes previamente imunizados com vacinas acelulares. O tamanho da amostra para este estudo é baseado em considerações clínicas e práticas e não em um cálculo de poder estatístico formal. Onde aplicável, o teste bilateral no nível de significância de 5% será utilizado sem ajuste de multiplicidade. Os valores de P serão considerados apenas exploratórios. Sessenta voluntários serão randomizados no total, com 30 em cada grupo.

Análise de segurança A análise de segurança incluirá todos os indivíduos randomizados que receberam uma dose da vacina do estudo.

A porcentagem geral de indivíduos com pelo menos um evento adverso relatado espontaneamente, com data de início até 28 dias após a vacinação, será tabulada com intervalos de confiança exatos de 95%, por tipo de evento adverso; pela gravidade; e por causalidade. Eles serão exibidos por grupo de vacinas como frequências e porcentagens no conjunto de dados ITT.

Todos os eventos adversos relatados que se iniciam após a vacinação serão tabulados. Se uma determinada doença já for relatada como contínua na primeira visita nas páginas de histórico médico, ela será contada e tabulada como um evento adverso emergente da vacina somente se piorar após a imunização com a vacina do estudo.

Eventos adversos graves e descontinuação devido a evento(s) adverso(s) serão descritos em detalhes por grupo de vacina.

Análises de imunogenicidade O endpoint primário de imunogenicidade avaliará a resposta imune a Pertagen® - em comparação com Boostrix® dTpa - medindo a concentração média geométrica (GMC) do Dia 28 de anticorpos neutralizantes para PT.

Os outros pontos finais de imunogenicidade incluem:

• GMCs de PT, FHA, tétano e anticorpos IgG específicos do toxóide diftérico medidos por ELISA
• Taxas de resposta sorológica de anticorpos IgG específicos para PT, FHA, tétano e toxóide diftérico medidos por ELISA
• Curvas de distribuição cumulativa reversa de anticorpos neutralizantes de PT e de anticorpos IgG de PT, FHA, tétano e toxoide diftérico
• Para comparar as respostas específicas de PT induzidas por Pertagen® em adolescentes previamente imunizados (este estudo) ou não (BioNet Fase II/III TDA202) por vacinas pertussis acelulares As seguintes estatísticas descritivas serão fornecidas para cada variável: número de indivíduos, porcentagens, média , média geométrica, desvio padrão, mediana, mínimo, máximo e intervalo.

Procedimento de controle de qualidade e garantia de qualidade SOPs específicos do local aprovados serão usados ​​em locais clínicos e laboratoriais. O monitoramento será realizado de acordo com as Boas Práticas Clínicas (GCP) do ICH pelo Centre de Recherche Clinique (CRC) do Hospital Universitário de Genebra. Seguindo um Plano de Monitoramento e SOPs escritos, os monitores verificarão se o ensaio clínico é conduzido e os dados são gerados, documentados e relatados em conformidade com o protocolo, GCP e os requisitos regulatórios aplicáveis. A CTU fornecerá acesso direto a todos os dados, documentos e relatórios de origem relacionados ao estudo para fins de monitoramento e inspeção pelas autoridades locais e reguladoras.