A PertADO genfi ​​per

A pertussis előfordulásának jelentős növekedéséről számoltak be egyre több országban. Ez az újjáéledés az aP-vakcina által kiváltott immunitás korlátozott tartósságából ered, és összefüggésbe hozható a fiatal csecsemők megnövekedett mortalitásával és a megbetegedéssel minden korcsoportban. Mivel az immunizálással vagy fertőzéssel megszerzett pertussis immunitás rövid életű, fenntartásához vagy újraaktiválásához rendszeres időközönként ismételt erősítést igényel. Ezért olyan új stratégiákra van szükség, amelyek képesek a pertussis immunitásának reaktiválására idősebb gyermekeknél, serdülőknél vagy felnőtteknél, beleértve a terhes nőket is.

Elgondolkodtató megfigyelés, hogy a jelenlegi acelluláris pertussis vakcinák (amelyek kémiailag méregtelenített pertussis toxoidot (PT) tartalmaznak) hatékonyabbak csecsemőknél és gyermekeknél, mint serdülőknél, akiknél a vakcina hatékonysága korlátozott és gyorsan csökken. Ez - legalábbis részben - a kémiailag detoxifikált PT-t tartalmazó acelluláris vakcinákkal végzett első és ismételt immunizálásból eredhet, és így a kémiailag detoxifikált PT-re specifikus, de a B. pertussis által kifejezett natív PT hatékony felismerésére nem képes antitestek indukciójából.

Az optimalizált acelluláris pertussis vakcinák kifejlesztésének ezért olyan antigéneket kell tartalmaznia, amelyek hasonló immunogenitási profillal rendelkeznek, mint a natív PT, de megfosztják toxikus tulajdonságaitól. Ez a legjobban a PT genetikai, nem pedig kémiai méregtelenítésével érhető el, ami mind nem toxikus, mind immunogén PT-t eredményez.

Klinikai vizsgálatok kimutatták az acelluláris pertussis vakcinák, köztük a genetikailag méregtelenített PT (rPT) jó tolerálhatósági profilját és kiváló immunogenitási profilját felnőtteknél és serdülőknél, akiket korábban teljes sejtes pertussis (wP) vakcinával kezeltek. Mivel a teljes sejtes vakcinák natív PT-t expresszálnak, kulcsfontosságú, hogy megfigyelhető-e az rPT jobb immunogenitása a korábban kémiailag detoxifikált PT-t tartalmazó acelluláris pertussis vakcinákkal beoltott serdülőknél/felnőtteknél.

Ez egy II. fázisú randomizált, megfigyelő-vak, ellenőrzött vizsgálat az acelluláris pertussis vakcinák biztonságosságának és immunogenitásának összehasonlítására, beleértve a kémiailag vagy genetikailag detoxifikált pertussis toxint 11-15 éves serdülőknél. Az elsődleges cél a genetikailag detoxifikált pertussis toxin (rPT) immunogenitásának felmérése, amelyet egy új acelluláris pertussis vakcina (Pertagen®) tartalmaz, ha intramuszkulárisan juttatják be olyan serdülőknek, akik korábban kémiailag detoxifikált PT-vel, valamint Td-vel lettek megerősítve. pur® és a Boostrix® dTpa-val összehasonlítva. A másodlagos célok a következők: (1) a Pertagen® biztonságosságának felmérése, amikor Td-pur®-rel együtt adják be serdülőknek a Boostrix® dTpa-val összehasonlítva, és (2) a humorális válaszok értékelése, amelyeket a Pertagen® vált ki Td-pur®-rel történő beadás esetén, összehasonlítva a Boostrix® dTpa-hoz.

Ebben a tanulmányban feltáró immunológiai vizsgálatokat is végeznek (a megfelelő vagy kiegészítő finanszírozásig). Ezek várhatóan a következőket foglalják magukban:

• A PT specifikus neutralizáló és nem neutralizáló epitópjaival szembeni antitesttiterek értékelése kompetitív ELISA-val, a Pertagen® és Boostrix® dTpa-val történő emlékeztető oltás előtt és után (28. nap).
• A PT-re adott sejtválaszok felmérése a Pertagen® és Boostrix® dTpa-val történő emlékeztető oltás előtt és után.
• A PT-specifikus memória B-sejtes válaszok gyakoriságának és fenotípusának felmérése (a tetanusz toxoidhoz képest) a Pertagen® vagy Boostrix® dTpa-val történő emlékeztető oltás előtt és után (azaz a 0. és a 28. napon).
• A Pertagen® vagy Boostrix® dTpa-val történő erősítést követő sejtválaszokban bekövetkezett változások jellemzésére

A vizsgálat során három vakcinát használnak majd. A BioNet-Asia vizsgálati vakcina (Pertagen®), a Td-pur® (Novartis/GSK), amelyet a vizsgálati vakcinával egyidejűleg adnak be, és a kontroll Boostrix® dTpa.

A Pertagen® vizsgálati terméket a BioNet-Asia gyártja, címkézi, csomagolja és klinikai felhasználásra bocsátja a Good Manufacturing Practices követelményeinek megfelelően. Mind a Td-pur®, mind a Boostrix® dTpa vakcina, amelyet ebben a vizsgálatban használtak, kereskedelmi forgalomban kapható Svájcban, és megvásárolják a tanulmányhoz. Mindegyik vakcinából egy tételt használnak fel a teljes vizsgálat során.

Minden vakcina 0,5 ml-es előretöltött fecskendőben kerül forgalomba, intramuszkuláris injekció formájában. A Pertagen® és Boostrix® dTpa vizsgálati vakcinát a nem domináns deltoidba kell beadni. Adott esetben a Td-pur®-t az ellenoldali deltoidba kell beadni.

A 0. napon a jogosult alanyokat 1:1 arányban véletlenszerűen besorolják a következő vakcinacsoportok egyikébe:

1. csoport Pertagen® és Td-pur 30 önkéntes 2. csoport Boostrix® dTpa 30 önkéntes

Az alanyok számát és az oltóanyag-csoportok hozzárendelését tartalmazó randomizációs listát összeállítanak, és átadják a klinikai vizsgálóknak. Minden résztvevőt a vakcinacsoport beosztásának megfelelően immunizálnak. A vizsgálat helyszínén a vezető kutató kijelöli a vak és nem vak csoportokat annak érdekében, hogy a vizsgálat megfigyelő-vak kialakítása megmaradjon.

A meg nem vakított személy lesz felelős a vizsgálati vakcina előkészítéséért, kezeléséért, tárolásáért és elszámoltatásáért, valamint az immunizálásért.

A vak csoport feladata a nemkívánatos események értékelése. Az immunológiai vizsgálatokat végző laboratóriumi személyzet is vak lesz. A vakcinázást követően az önkénteseket 30 percig megfigyelik a vizsgálat helyén az esetleges azonnali immunizálás utáni reakciók miatt. A reaktogenitást és a biztonságosságot a klinikai vizsgálati egységben (CTU) az immunizálást követő 0. és 28. napon végzett vizsgálati látogatások során értékelik. A 0. napon (1. látogatás, oltási nap) egy naplókártyát osztanak ki az önkéntesek tanulmányozására az immunizálás utáni helyi és szisztémás reakciók és nemkívánatos események rögzítésére. A 28. napon (2. látogatás) a nyomozó összeegyezteti és átírja a naplókártya információit a CRF-ben. Az immunizálás utáni helyi és szisztémás reakciókat összegyűjtik, és a vakcinázást követő 7 napon keresztül monitorozzák. Minden nemkívánatos eseményt, beleértve a SAE-ket is, összegyűjtik és a vakcinázást követő 28 napon keresztül (a 2. látogatásig) monitorozzák.

A vizsgálatban résztvevőkkel a 7. napon telefonon felvesszük a kapcsolatot, hogy megerősítsük, hogy a mellékhatások elmúltak. Ha ez nem így van, egy előre nem tervezett látogatást megfelelőnek tekintünk.

Minden, a kezelést követő 28 napon belül fellépő és a vizsgáló által megfigyelt vagy az önkéntes által jelentett nemkívánatos esemény, függetlenül attól, hogy a vizsgálati beavatkozásnak tulajdonítható-e vagy sem, rögzítésre kerül a CRF-ben. Minden olyan nemkívánatos eseményt, amely egy önkéntes kivonását eredményezi a vizsgálatból, nyomon követik, amíg kielégítő megoldás nem születik, vagy amíg a vizsgálattal nem összefüggő ok-okozati összefüggést kijelölik (ha az önkéntes hozzájárul ehhez).

A minta méretének kiszámítása Ez egy II. fázisú randomizált, megfigyelő-vak, ellenőrzött kísérleti vizsgálat, amely az acelluláris pertussis vakcinák biztonságosságát és immunogenitását hasonlítja össze, beleértve a kémiailag vagy genetikailag detoxifikált pertussis toxint olyan serdülőknél, akiket korábban acelluláris vakcinákkal immunizáltak. A vizsgálat mintanagysága klinikai és gyakorlati megfontolásokon alapul, nem pedig formális statisztikai teljesítményszámításon. Ahol alkalmazható, 5%-os szignifikanciaszintű kétoldalú tesztet alkalmazunk multiplicitás korrekció nélkül. A P-értékek csak feltáró jellegűek. Összesen hatvan önkéntest választanak ki véletlenszerűen, mindegyik csoportban 30-an.

Biztonsági elemzés A biztonsági elemzés minden olyan randomizált alanyra kiterjed, aki egy adag vizsgálati vakcinát kapott.

Azon alanyok teljes százalékos aránya, akiknél legalább egy spontán bejelentett nemkívánatos eseményt észleltek, a kezdeti dátum legfeljebb 28 nappal az oltás után, pontos 95%-os konfidencia intervallumokkal kerül táblázatba, a nemkívánatos esemény típusa szerint; súlyosság szerint; és az okozati összefüggés alapján. Ezek vakcinacsoportonként jelennek meg gyakoriságként és százalékként is az ITT adatkészletben.

Minden jelentett nemkívánatos esemény, amely az oltás után kezdődik, táblázatba kerül. Ha egy adott betegséget már az első látogatáskor folyamatban lévőként jeleztek a kórtörténeti oldalakon, akkor az csak akkor kerül beszámításra és táblázatba, mint vakcina által kiváltott nemkívánatos eseményt, ha a vizsgálati vakcinával végzett immunizálás után súlyosbodik.

A súlyos nemkívánatos eseményeket és a nemkívánatos esemény(ek) miatti megszakítást vakcinacsoportonként részletesen ismertetjük.

Immunogenitási elemzések Az elsődleges immunogenitási végpont a Pertagen®-re adott immunválaszt értékeli – a Boostrix® dTpa-val összehasonlítva – a PT elleni neutralizáló antitestek 28. napi geometriai átlagkoncentrációjának (GMC) mérésével.

Az egyéb immunogenitási végpontok a következők:

• PT, FHA, tetanusz és diftéria-toxoid specifikus IgG antitestek GMC-i ELISA-val mérve
• A PT, FHA, tetanusz és diftéria-toxoid specifikus IgG antitestek szeroválasz aránya ELISA-val mérve
• A PT semlegesítő antitestek, valamint a PT, FHA, tetanusz és diftéria-toxoid IgG antitestek fordított kumulatív eloszlási görbéi
• A Pertagen® által kiváltott PT-specifikus válaszok összehasonlítása olyan serdülőkben, akiket korábban acelluláris pertussis vakcinával immunizáltak (ez a vizsgálat) vagy nem (BioNet Phase II/III TDA202) Az egyes változókra a következő leíró statisztikákat adjuk: alanyok száma, százalékok, átlag , geometriai átlag, szórás, medián, minimum, maximum és tartomány.

Minőség-ellenőrzési és minőségbiztosítási eljárás A klinikai és laboratóriumi helyszíneken jóváhagyott helyspecifikus SOP-okat kell alkalmazni. A monitorozást az ICH Good Clinical Practice (GCP) szerint a Genfi Egyetemi Kórház Center de Recherche Clinique (CRC) végzi. A Monitoring tervet és az írásos SOP-okat követően a monitorozók ellenőrzik, hogy a klinikai vizsgálatot a protokollnak, a GCP-nek és a vonatkozó szabályozási követelményeknek megfelelően generálják, dokumentálják és jelentették-e. A CTU közvetlen hozzáférést biztosít az összes kísérlettel kapcsolatos forrásadathoz, dokumentumhoz és jelentéshez a helyi és szabályozó hatóságok általi ellenőrzés és ellenőrzés céljából.