Et forsøg for at finde og undersøge en sikker dosis af et nyt stof (BI 754091) til patienter med solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Levering af underskrevet og dateret, skriftlig Informed Consent Form (ICF) forud for eventuelle forsøgsspecifikke procedurer, prøveudtagning eller analyser. Hvis en patient afslår at deltage i forsøgets frivillige farmakogenetiske komponent, vil han/hun ikke blive udelukket fra andre aspekter af forsøget.
• Patienter ≥18 år på tidspunktet for underskrift af ICF

• Fase Ia (dosis-eskalering)

  • patienter med en histologisk bekræftet diagnose af fremskredne, uoperable og/eller metastatiske solide tumorer (enhver type).
  • patienter, som har modtaget al behandling, der vides at give kliniske fordele (inklusive anti-PD-1- eller anti-PDL1-behandlinger, hvis det er relevant), eller for hvem der ikke findes nogen behandling med dokumenteret effekt, eller som ikke er modtagelige for standardbehandlinger. Patienter med anti-PD-1 eller anti-PDL1 erfaring skal have mindst 60 dage mellem den sidste dosis af den tidligere anti PD-1/PD-L1 og cyklus 1 dag 1 af BI 754091 behandling.
  • Patienter kan acceptere at give valgfri parrede biopsier.

• Fase Ib (dosisudvidelse)

  • patienter med en histologisk bekræftet diagnose af udvalgte fremskredne, ikke-operable og/eller metastatiske solide tumorer med enten 1) høj tumormutation ekskl. høj mikrosatellit-ustabilitet eller 2) refraktære pladecelle-cervikal-, anal- og hudtumorer eller 3) tilbagevendende vaginal eller vulva pladecelle cellekarcinom.
  • Alle patienter skal have målbare læsioner i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 skal have mindst 1 tumorlæsion, der kan biopsi, og skal være medicinsk egnet og villige til at gennemgå en biopsi før første behandling, og medmindre det er klinisk kontraindiceret , efter 6 ugers behandling
  • patienter, som er anti-PD-1- og anti-PDL-1-naive, men som har svigtet konventionel behandling (eksklusive anti-PD-1-behandling), eller for hvem der ikke findes nogen behandling med dokumenteret effekt, eller som ikke er modtagelige for standardbehandlinger.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score: 0 til 1
• Forventet levetid på mindst 12 uger efter påbegyndelse af behandlingen i henhold til efterforskerens vurdering

• Kvinder i den fødedygtige alder, der er villige til at bruge tilstrækkelige præventionsmidler fra screeningstidspunktet og indtil 6 måneder efter afbrydelse af forsøget, som ikke er eller vil amme, og som accepterer at få foretaget graviditetstest før påbegyndelse af dosering og ved regelmæssige besøg under retssagen. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, skal have bevis for dette ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening:

  • Postmenopausal: defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
  • Dokumentation af irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi
  • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i mindst 12 måneder efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og har serum follikelstimulerende hormon og luteiniserende hormonniveauer i postmenopausal området for institutionen.
  • For kvinder i den fødedygtige alder, der bruger en p-pille, er en yderligere barrieremetode nødvendig. Acceptable højeffektive præventionsmetoder omfatter total seksuel afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med forsøgsdeltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil (periodisk abstinens såsom kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder). en intrauterin enhed eller et intrauterint hormonfrigørende system, bilateral tubal ligering og vasektomieret partner (med post-vasektomi bevis for fravær af sædceller)
• Yderligere inklusionskriterier gælder

Eksklusionskriterier:

• Større operation (større i henhold til efterforskerens vurdering) udført inden for 12 uger før første forsøgsbehandling eller planlagt inden for 12 måneder efter screening, f.eks. hofteudskiftning
• Patienter, der skal eller ønsker at fortsætte med at indtage begrænset medicin eller ethvert lægemiddel, der anses for at kunne forstyrre den sikre gennemførelse af forsøget
• Tidligere tilmelding til denne prøveperiode
• Enhver forsøgs- eller antitumorbehandling inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) forud for den første administration af BI 754091.
• Tilstedeværelse af andre aktive invasive kræftformer end den, der blev behandlet i dette forsøg inden for 5 år før screening, med undtagelse af passende behandlet basalcellekarcinom i huden, in situ carcinom i livmoderhalsen eller andre lokale tumorer, der anses for helbredt af lokal behandling.
• Ubehandlede hjernemetastaser, der kan anses for aktive. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (dvs. uden tegn på progression af sygdom ved billeddiagnostik i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling, og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), og der er ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser

• Utilstrækkelig organfunktion eller knoglemarvsreserve som påvist af følgende laboratorieværdier:

  • Absolut neutrofiltal
  • Blodpladetal
  • Hæmoglobin
  • Alaninaminotransferase (ALT) >2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller >5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
  • Aspartataminotransferase (AST) >2,5 gange ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller >5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
  • Total bilirubin >1,5 gange ULN, bortset fra patienter med Gilberts syndrom, som er udelukket, hvis total bilirubin >3,0 x ULN eller direkte bilirubin >1,5 x ULN
  • Kreatinin >1,5 gange ULN eller kreatininclearance 1,5 gange ULN.

• Et af følgende hjertekriterier:

  • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc) >470 msek
  • Alle klinisk vigtige abnormiteter (som vurderet af investigator) i rytme, overledning eller morfologi af hvilende elektrokardiogrammer, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok
  • Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller anden samtidig medicin, der er kendt for forlænge QT-intervallet
  • Ejektionsfraktion (EF)
• Anamnese med pneumonitis inden for de sidste 5 år
• Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer
• Immunsuppressive kortikosteroiddoser (>10 mg prednison dagligt eller tilsvarende) inden for 4 uger før den første dosis af BI 754091
• Aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom, undtagen vitiligo eller løst astma/atopi hos børn
• Kendt historie med human immundefektvirusinfektion eller en aktiv hepatitis B- eller C-virusinfektion. HIV-infektion er tilladt for patienter i kohorte 6 (cervikal/anal pladeepitel) og kohorte 7 (vulvar)
• Interstitiel lungesygdom
• Kronisk alkohol- eller stofmisbrug eller enhver tilstand, der efter efterforskerens mening gør ham/hende til en upålidelig forsøgsperson, usandsynligt at fuldføre forsøget eller ude af stand til at overholde protokolprocedurerne.