Eine Studie zur Suche und Untersuchung einer sicheren Dosis einer neuen Substanz (BI 754091) für Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung (Informed Consent Form, ICF) vor studienspezifischen Verfahren, Probenahmen oder Analysen. Lehnt ein Patient die Teilnahme an der freiwilligen Pharmakogenetik-Komponente der Studie ab, wird er/sie nicht von anderen Aspekten der Studie ausgeschlossen.
• Patienten ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF

• Phase Ia (Dosis-Eskalation)

  • Patienten mit einer histologisch bestätigten Diagnose von fortgeschrittenen, inoperablen und/oder metastasierten soliden Tumoren (jeder Art).
  • Patienten, die alle Therapien erhalten haben, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen (einschließlich Anti-PD-1- oder Anti-PDL1-Therapien, falls relevant), oder für die keine Therapie mit nachgewiesener Wirksamkeit existiert oder die für Standardtherapien nicht geeignet sind. Bei Patienten mit Anti-PD-1- oder Anti-PDL1-Erfahrung müssen mindestens 60 Tage zwischen der letzten Dosis des vorherigen Anti-PD-1/PD-L1 und Zyklus 1 Tag 1 der Behandlung mit BI 754091 liegen.
  • Die Patienten können zustimmen, optionale gepaarte Biopsien bereitzustellen.

• Phase Ib (Dosisexpansion)

  • Patienten mit einer histologisch bestätigten Diagnose ausgewählter fortgeschrittener, nicht resezierbarer und/oder metastasierter solider Tumoren mit entweder 1) hoher Tumormutation, ausgenommen hohe Mikrosatelliteninstabilität, oder 2) refraktären zervikalen, analen und Hauttumoren mit Plattenepithelkarzinomen oder 3) rezidivierenden vaginalen oder vulvären Plattenepithelkarzinomen Zellkarzinom.
  • Alle Patienten müssen messbare Läsionen gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 haben, mindestens 1 Tumorläsion haben, die für eine Biopsie zugänglich ist, und sie müssen medizinisch fit und bereit sein, sich vor der ersten Behandlung einer Biopsie zu unterziehen, sofern nicht klinisch kontraindiziert , nach 6 Wochen Therapie
  • Patienten, die Anti-PD-1- und Anti-PDL-1-naiv sind, bei denen jedoch eine konventionelle Behandlung (mit Ausnahme einer Anti-PD-1-Behandlung) fehlgeschlagen ist oder für die keine Therapie mit nachgewiesener Wirksamkeit existiert oder die für Standardtherapien nicht geeignet sind.
• ECOG-Score (Eastern Cooperative Oncology Group): 0 bis 1
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen nach Beginn der Behandlung nach Einschätzung des Prüfarztes

• Frauen im gebärfähigen Alter, die bereit sind, ab dem Zeitpunkt des Screenings bis 6 Monate nach Beendigung der Studie angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, die nicht stillen oder stillen werden, und sich bereit erklären, vor Beginn der Behandlung und bei regelmäßigen Besuchen Schwangerschaftstests durchführen zu lassen während der Verhandlung. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, müssen dies nachweisen, indem sie beim Screening eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Postmenopausal: definiert als älter als 50 Jahre und amenorrhoisch für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
  • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie
  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons und des luteinisierenden Hormons im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung aufweisen.
  • Für Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Antibabypille anwenden, ist eine zusätzliche Barrieremethode erforderlich. Akzeptable hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung umfassen vollständige sexuelle Abstinenz, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Studienteilnehmerin übereinstimmt (regelmäßige Abstinenz wie Kalender, Eisprung, symptothermale Methoden, Methoden nach dem Eisprung und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung), ein Intrauterinpessar oder ein intrauterines hormonfreisetzendes System, bilaterale Tubenligatur und vasektomierter Partner (mit Nachweis der Spermienfreiheit nach Vasektomie)
• Es gelten weitere Einschlusskriterien

Ausschlusskriterien:

• Größere Operation (größer nach Einschätzung des Prüfarztes), die innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Studienbehandlung durchgeführt oder innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening geplant wurde, z. B. Hüftersatz
• Patienten, die die Einnahme von eingeschränkten Medikamenten oder Medikamenten fortsetzen müssen oder wollen, von denen angenommen wird, dass sie die sichere Durchführung der Studie beeinträchtigen
• Frühere Registrierung für diese Studie
• Jede Prüf- oder Antitumorbehandlung innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Verabreichung von BI 754091.
• Vorhandensein anderer aktiver invasiver Krebsarten als der in dieser Studie behandelten innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzellkarzinom der Haut, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder anderen lokalen Tumoren, die als geheilt gelten lokale Behandlung.
• Unbehandelte Hirnmetastasen, die als aktiv angesehen werden können. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (d. h. ohne Nachweis einer Krankheitsprogression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt) und es gibt kein Hinweis auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen

• Unzureichende Organfunktion oder Knochenmarkreserve, wie durch folgende Laborwerte belegt:

  • Absolute Neutrophilenzahl
  • Thrombozytenzahl
  • Hämoglobin
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5-facher ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5-facher ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
  • Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ausgeschlossen werden, wenn Gesamtbilirubin > 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin > 1,5 x ULN
  • Kreatinin > 1,5-mal ULN oder Kreatinin-Clearance 1,5-mal ULN.

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms
  • Alle klinisch relevanten Anomalien (wie vom Prüfarzt beurteilt) in Rhythmus, Leitung oder Morphologie von Ruhe-Elektrokardiogrammen, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades
  • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren, oder alle bekannten Begleitmedikationen verlängern das QT-Intervall
  • Ejektionsfraktion (EF)
• Geschichte der Pneumonitis innerhalb der letzten 5 Jahre
• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper
• Immunsuppressive Kortikosteroiddosen (>10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von BI 754091
• Aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, außer Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus oder einer aktiven Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion. Eine HIV-Infektion ist für Patienten in Kohorte 6 (zervikale/anale Plattenepithelkarzinome) und Kohorte 7 (Vulva) zulässig.
• Interstitielle Lungenerkrankung
• Chronischer Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder irgendein Zustand, der ihn/sie nach Meinung des Prüfers zu einem unzuverlässigen Studienteilnehmer macht, der die Studie wahrscheinlich nicht abschließen wird oder nicht in der Lage ist, die Protokollverfahren einzuhalten.