Zkouška k nalezení a vyšetření bezpečné dávky nové látky (BI 754091) pro pacienty se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného formuláře informovaného souhlasu (ICF) před jakýmikoli postupy, odběrem vzorků nebo analýzami specifickými pro zkoušku. Pokud pacient odmítne účast na dobrovolné farmakogenetické složce studie, nebude vyloučen z ostatních aspektů studie.
• Pacienti ve věku ≥18 let v době podpisu ICF

• Fáze Ia (eskalace dávky)

  • pacientů s histologicky potvrzenou diagnózou pokročilého, neresekabilního a/nebo metastatického solidního nádoru (jakéhokoli typu).
  • pacienti, kteří dostali veškerou terapii, o které je známo, že přináší klinický přínos (včetně terapií anti-PD-1 nebo anti-PDL1, je-li to relevantní), nebo pro které neexistuje žádná terapie s prokázanou účinností nebo kteří nejsou přístupní standardním terapiím. Pacienti se zkušenostmi s anti-PD-1 nebo anti-PDL1 musí mít minimálně 60 dní mezi poslední dávkou předchozí anti PD-1/PD-L1 a 1. cyklem 1. dne léčby BI 754091.
  • Pacienti mohou souhlasit s poskytnutím volitelných párových biopsií.

• Fáze Ib (rozšíření dávky)

  • pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou vybraných pokročilých, neresekovatelných a/nebo metastatických solidních nádorů buď s 1) vysokou nádorovou mutací vylučující vysokou mikrosatelitní nestabilitu nebo 2) refrakterními dlaždicobuněčnými cervikálními, análními a kožními nádory, nebo 3) recidivujícími dlaždicovými vaginálními nebo vulválními nádory buněčný karcinom.
  • Všichni pacienti musí mít měřitelné léze podle kritérií hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST) v1.1, musí mít alespoň 1 nádorovou lézi vhodnou k biopsii a musí být zdravotně způsobilí a ochotni podstoupit biopsii před první léčbou, a pokud to není klinicky kontraindikováno , po 6 týdnech terapie
  • pacienti, kteří dosud neužívali anti-PD-1 a anti-PDL-1, ale selhala u nich konvenční léčba (kromě léčby anti-PD-1), nebo pro něž neexistuje žádná terapie s prokázanou účinností nebo kteří nejsou přístupní standardním terapiím.
• Skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 až 1
• Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů po zahájení léčby podle úsudku zkoušejícího

• Ženy ve fertilním věku ochotné používat adekvátní antikoncepční opatření od okamžiku screeningu do 6 měsíců po ukončení studie, které nekojí nebo nebudou kojit a souhlasí s provedením těhotenských testů před zahájením podávání a při pravidelných návštěvách během soudu. Ženy, které nejsou v plodném věku, musí mít důkaz o tom, že při screeningu splňují jedno z následujících kritérií:

  • Postmenopauzální: definováno jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb
  • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií
  • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu alespoň 12 měsíců po ukončení exogenní hormonální léčby a mají sérové ​​hladiny folikuly stimulujícího hormonu a luteinizačního hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav.
  • U žen ve fertilním věku, které užívají antikoncepční pilulku, je nezbytná další bariérová metoda. Přijatelné vysoce účinné metody antikoncepce zahrnují úplnou sexuální abstinenci, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka studie (periodická abstinence jako kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce), nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém uvolňující hormony, bilaterální podvázání vejcovodů a vazektomický partner (s důkazem absence spermií po vasektomii)
• Platí další kritéria pro zařazení

Kritéria vyloučení:

• Velký chirurgický zákrok (závažný podle hodnocení zkoušejícího) provedený během 12 týdnů před první zkušební léčbou nebo plánovaný do 12 měsíců po screeningu, např.
• Pacienti, kteří musí nebo chtějí pokračovat v užívání omezených léků nebo jakéhokoli léku, o kterém se předpokládá, že může narušit bezpečný průběh studie
• Předchozí zápis do tohoto zkušebního období
• Jakákoli výzkumná nebo protinádorová léčba během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před počátečním podáním BI 754091.
• Přítomnost jiných aktivních invazivních karcinomů jiných než těch léčených v této studii během 5 let před screeningem, s výjimkou vhodně léčeného bazaliomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiných lokálních tumorů považovaných za vyléčené lokální léčba.
• Neléčené mozkové metastázy, které lze považovat za aktivní. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (tj. bez důkazu progrese onemocnění zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu) a existuje žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz

• Nedostatečná funkce orgánů nebo rezerva kostní dřeně, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

  • Absolutní počet neutrofilů
  • Počet krevních destiček
  • Hemoglobin
  • Alaninaminotransferáza (ALT) >2,5násobek horní hranice normy (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo >5násobek ULN v přítomnosti jaterních metastáz
  • Aspartátaminotransferáza (AST) >2,5krát ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo >5krát ULN v přítomnosti jaterních metastáz
  • Celkový bilirubin >1,5krát ULN, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří jsou vyloučeni, pokud celkový bilirubin >3,0 x ULN nebo přímý bilirubin >1,5 x ULN
  • Kreatinin >1,5krát ULN nebo clearance kreatininu 1,5krát ULN.

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) >470 ms
  • Jakékoli klinicky důležité abnormality (jak zhodnotil vyšetřovatel) v rytmu, vedení nebo morfologii klidových elektrokardiogramů, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně
  • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let, nebo jakákoli souběžná léčba známá prodloužit QT interval
  • Ejekční frakce (EF)
• Pneumonitida v anamnéze za posledních 5 let
• Závažné hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky v anamnéze
• Dávky imunosupresivních kortikosteroidů (>10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) během 4 týdnů před první dávkou BI 754091
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění, kromě vitiliga nebo vyřešeného dětského astmatu/atopie
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience nebo aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C. Infekce HIV je povolena u pacientů v kohortě 6 (cervikální/anální skvamózní) a kohortě 7 (vulvální)
• Intersticiální plicní onemocnění
• Chronické zneužívání alkoholu nebo drog nebo jakýkoli stav, který z něj podle názoru vyšetřovatele činí nespolehlivého subjektu hodnocení, u kterého je nepravděpodobné, že zkoušku dokončí, nebo není schopen dodržet protokolární postupy.