Un essai pour trouver et étudier une dose sûre d'une nouvelle substance (BI 754091) pour les patients atteints de tumeurs solides

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et daté avant toute procédure, échantillonnage ou analyse spécifique à l'essai. Si un patient refuse de participer au volet pharmacogénétique volontaire de l'essai, il ne sera pas exclu des autres aspects de l'essai.
• Patients ≥18 ans au moment de la signature de l'ICF

• Phase Ia (augmentation de dose)

  • les patients avec un diagnostic histologiquement confirmé de tumeurs solides avancées, non résécables et/ou métastatiques (tout type).
  • les patients qui ont reçu tous les traitements connus pour conférer un bénéfice clinique (y compris les traitements anti-PD-1 ou anti-PDL1, le cas échéant), ou pour lesquels aucun traitement d'efficacité prouvée n'existe, ou qui ne se prêtent pas aux traitements standards. Les patients ayant une expérience anti-PD-1 ou anti-PDL1 doivent avoir un minimum de 60 jours entre la dernière dose de l'anti PD-1/PD-L1 précédent et le Cycle 1 Jour 1 du traitement BI 754091.
  • Les patients peuvent accepter de fournir des biopsies appariées facultatives.

• Phase Ib (extension de dose)

  • patients avec un diagnostic histologiquement confirmé de certaines tumeurs solides avancées, non résécables et/ou métastatiques avec soit 1) une mutation tumorale élevée excluant une instabilité microsatellite élevée ou 2) des tumeurs épidermoïdes réfractaires cervicales, anales et cutanées, ou 3) des tumeurs épidermoïdes vaginales ou vulvaires récurrentes carcinome cellulaire.
  • Tous les patients doivent avoir des lésions mesurables selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1 doivent avoir au moins 1 lésion tumorale justiciable d'une biopsie, et doivent être médicalement aptes et disposés à subir une biopsie avant le premier traitement et, sauf contre-indication clinique , après 6 semaines de traitement
  • les patients naïfs d'anti-PD-1 et d'anti-PDL-1 mais en échec au traitement conventionnel (hors anti-PD-1), ou pour lesquels il n'existe pas de traitement d'efficacité prouvée, ou qui ne sont pas éligibles aux traitements standards.
• Score de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) : 0 à 1
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines après le début du traitement selon le jugement de l'Investigateur

• Femmes en âge de procréer désireuses d'utiliser des mesures contraceptives adéquates à partir du moment du dépistage jusqu'à 6 mois après l'arrêt de l'essai, qui n'allaitent pas ou qui n'allaiteront pas, et acceptent de passer des tests de grossesse avant le début de l'administration et lors des visites régulières pendant le procès. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer doivent en avoir la preuve en remplissant l'un des critères suivants lors du dépistage :

  • Post-ménopause : définie comme étant âgée de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
  • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale
  • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentaient une aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si leurs taux sériques d'hormone folliculostimulante et d'hormone lutéinisante se situaient dans la fourchette postménopausique de l'établissement.
  • Pour les femmes en âge de procréer utilisant une pilule contraceptive, une méthode de barrière supplémentaire est nécessaire. Les méthodes de contraception hautement efficaces acceptables comprennent l'abstinence sexuelle totale lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant à l'étude (l'abstinence périodique telle que le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables), un dispositif intra-utérin ou un système intra-utérin de libération d'hormones, une ligature bilatérale des trompes et un partenaire vasectomisé (avec preuve post-vasectomie de l'absence de sperme)
• D'autres critères d'inclusion s'appliquent

Critère d'exclusion:

• Chirurgie majeure (majeure selon l'évaluation de l'investigateur) réalisée dans les 12 semaines précédant le premier traitement d'essai ou planifiée dans les 12 mois suivant le dépistage, par exemple, arthroplastie de la hanche
• Les patients qui doivent ou souhaitent continuer la prise de médicaments restreints ou de tout médicament considéré comme susceptible d'interférer avec la sécurité du déroulement de l'essai
• Inscription précédente à cet essai
• Tout traitement expérimental ou anti-tumoral dans les 4 semaines ou 5 périodes de demi-vie (selon la période la plus courte) avant l'administration initiale du BI 754091.
• Présence d'autres cancers invasifs actifs autres que celui traité dans cet essai dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau correctement traité, du carcinome in situ du col de l'utérus ou d'autres tumeurs locales considérées comme guéries par traitement local.
• Métastases cérébrales non traitées pouvant être considérées comme actives. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (c'est-à-dire sans signe de progression de la maladie par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement d'essai, et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la valeur initiale), et qu'il y ait aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion

• Fonction organique ou réserve de moelle osseuse inadéquate, démontrée par les valeurs de laboratoire suivantes :

  • Nombre absolu de neutrophiles
  • La numération plaquettaire
  • Hémoglobine
  • Alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques
  • Aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques
  • Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN, sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui sont exclus si la bilirubine totale > 3,0 x la LSN ou la bilirubine directe > 1,5 x la LSN
  • Créatinine > 1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine 1,5 fois la LSN.

• L'un des critères cardiaques suivants :

  • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 ms
  • Toute anomalie cliniquement importante (telle qu'évaluée par l'investigateur) dans le rythme, la conduction ou la morphologie des électrocardiogrammes au repos, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré
  • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans, ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT
  • Fraction d'éjection (EF)
• Antécédents de pneumonite au cours des 5 dernières années
• Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux
• Doses de corticostéroïdes immunosuppresseurs (>10 mg de prednisone par jour ou équivalent) dans les 4 semaines précédant la première dose de BI 754091
• Maladie auto-immune active ou antécédents documentés de maladie auto-immune, sauf vitiligo ou asthme/atopie infantile résolu
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine ou d'infection active par le virus de l'hépatite B ou C. L'infection par le VIH est autorisée pour les patients de la cohorte 6 (squameux cervical/anal) et de la cohorte 7 (vulvaire)
• Pneumopathie interstitielle
• Abus chronique d'alcool ou de drogues ou toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, fait de lui un sujet d'essai peu fiable, peu susceptible de terminer l'essai ou incapable de se conformer aux procédures du protocole.