Um ensaio para encontrar e investigar uma dose segura de uma nova substância (BI 754091) para pacientes com tumores sólidos

Critério de inclusão:

• Fornecimento de Formulário de Consentimento Informado (TCLE) assinado e datado antes de qualquer procedimento, amostragem ou análise específica do estudo. Se um paciente se recusar a participar do componente farmacogenético voluntário do estudo, ele/ela não será excluído de outros aspectos do estudo.
• Pacientes com idade ≥18 anos no momento da assinatura do TCLE

• Fase Ia (escalonamento de dose)

  • pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de tumores sólidos avançados, irressecáveis ​​e/ou metastáticos (qualquer tipo).
  • pacientes que receberam todas as terapias conhecidas por conferir benefício clínico (incluindo terapias anti-PD-1 ou anti-PDL1, se relevante), ou para os quais não existe nenhuma terapia de eficácia comprovada ou que não são passíveis de terapias padrão. Os pacientes com experiência anti-PD-1 ou anti-PDL1 devem ter um mínimo de 60 dias entre a última dose do anti-PD-1/PD-L1 anterior e o Ciclo 1 Dia 1 do tratamento BI 754091.
  • Os pacientes podem concordar em fornecer biópsias pareadas opcionais.

• Fase Ib (expansão da dose)

  • pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de tumores sólidos avançados, irressecáveis ​​e/ou metastáticos selecionados com 1) alta mutação tumoral, excluindo alta instabilidade de microssatélites ou 2) tumores de células escamosas cervicais, anais e cutâneos refratários, ou 3) escamosas vaginais ou vulvares recorrentes carcinoma celular.
  • Todos os pacientes devem ter lesões mensuráveis ​​de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 devem ter pelo menos 1 lesão tumoral passível de biópsia e devem estar clinicamente aptos e dispostos a se submeter a uma biópsia antes do primeiro tratamento e, a menos que clinicamente contraindicado , após 6 semanas de terapia
  • pacientes que são anti-PD-1 e anti-PDL-1 virgens, mas falharam no tratamento convencional (excluindo o tratamento anti-PD-1), ou para os quais não existe nenhuma terapia de eficácia comprovada, ou que não são passíveis de terapias padrão.
• Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 a 1
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas após o início do tratamento de acordo com o julgamento do Investigador

• Mulheres em idade fértil dispostas a usar medidas contraceptivas adequadas desde o momento da triagem até 6 meses após a descontinuação do estudo, que não estão ou não estarão amamentando e concordam em fazer testes de gravidez antes do início da dosagem e em visitas regulares durante o julgamento. As mulheres que não têm potencial para engravidar devem ter evidências de tal preenchendo um dos seguintes critérios na triagem:

  • Pós-menopausa: definida como mais de 50 anos de idade e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
  • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral
  • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por pelo menos 12 meses após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e tivessem níveis séricos de hormônio folículo-estimulante e hormônio luteinizante na faixa pós-menopausa para a instituição.
  • Para mulheres com potencial para engravidar que usam pílula anticoncepcional, é necessário um método de barreira adicional. Métodos de contracepção altamente eficazes aceitáveis ​​incluem abstinência sexual total quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do participante do estudo (abstinência periódica, como calendário, ovulação, sintotérmica, pós-ovulação métodos e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção), um dispositivo intrauterino ou sistema liberador de hormônio intrauterino, laqueadura bilateral e parceiro vasectomizado (com prova pós-vasectomia de ausência de esperma)
• Aplicam-se outros critérios de inclusão

Critério de exclusão:

• Cirurgia de grande porte (grande de acordo com a avaliação do investigador) realizada dentro de 12 semanas antes do primeiro tratamento experimental ou planejada dentro de 12 meses após a triagem, por exemplo, substituição do quadril
• Pacientes que devem ou desejam continuar a ingestão de medicamentos restritos ou qualquer medicamento considerado provável de interferir na condução segura do estudo
• Inscrição anterior neste teste
• Qualquer tratamento experimental ou antitumoral dentro de 4 semanas ou 5 períodos de meia-vida (o que for mais curto) antes da administração inicial do BI 754091.
• Presença de outros cânceres invasivos ativos além do tratado neste estudo nos 5 anos anteriores à triagem, com exceção de carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero ou outros tumores locais considerados curados por tratamento local.
• Metástases cerebrais não tratadas que podem ser consideradas ativas. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(ou seja, sem evidência de progressão da doença por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base) e haja nenhuma evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes

• Função inadequada do órgão ou reserva de medula óssea, conforme demonstrado pelos seguintes valores laboratoriais:

  • Contagem absoluta de neutrófilos
  • Contagem de plaquetas
  • Hemoglobina
  • Alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas
  • Aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas
  • Bilirrubina total >1,5 vezes o LSN, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert que são excluídos se bilirrubina total >3,0 x LSN ou bilirrubina direta >1,5 x LSN
  • Creatinina >1,5 vezes o LSN ou depuração da creatinina 1,5 vezes o LSN.

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) >470 ms
  • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes (conforme avaliadas pelo investigador) no ritmo, condução ou morfologia dos eletrocardiogramas em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau
  • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade, ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT
  • Fração de ejeção (FE)
• História de pneumonite nos últimos 5 anos
• História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais
• Doses de corticosteroides imunossupressores (>10 mg de prednisona diariamente ou equivalente) dentro de 4 semanas antes da primeira dose de BI 754091
• Doença autoimune ativa ou história documentada de doença autoimune, exceto vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C. A infecção pelo HIV é permitida para pacientes na coorte 6 (escamada cervical/anal) e na coorte 7 (vulvar)
• Doença pulmonar intersticial
• Abuso crônico de álcool ou drogas ou qualquer condição que, na opinião do investigador, o torne um sujeito de teste não confiável, improvável de concluir o teste ou incapaz de cumprir os procedimentos do protocolo.