Un ensayo para encontrar e investigar una dosis segura de una nueva sustancia (BI 754091) para pacientes con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• Entrega de un formulario de consentimiento informado (ICF) escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo o análisis específicos del ensayo. Si un paciente se niega a participar en el componente de farmacogenética voluntaria del ensayo, no será excluido de otros aspectos del ensayo.
• Pacientes ≥18 años de edad en el momento de la firma del ICF

• Fase Ia (escalada de dosis)

  • pacientes con un diagnóstico confirmado histológicamente de tumores sólidos avanzados, irresecables y/o metastásicos (cualquier tipo).
  • pacientes que han recibido todas las terapias que se sabe que confieren beneficio clínico (incluidas las terapias anti-PD-1 o anti-PDL1, si corresponde), o para quienes no existe una terapia de eficacia comprobada, o que no son susceptibles a las terapias estándar. Los pacientes con experiencia con anti-PD-1 o anti-PDL1 deben tener un mínimo de 60 días entre la última dosis del tratamiento anterior con anti-PD-1/PD-L1 y el Día 1 del Ciclo 1 de BI 754091.
  • Los pacientes pueden aceptar proporcionar biopsias pareadas opcionales.

• Fase Ib (expansión de dosis)

  • Pacientes con un diagnóstico confirmado histológicamente de tumores sólidos seleccionados avanzados, irresecables y/o metastásicos con 1) mutación tumoral alta que excluye inestabilidad de microsatélites alta o 2) tumores cervicales, anales y de piel de células escamosas refractarios, o 3) tumores escamosos vaginales o vulvares recurrentes carcinoma celular.
  • Todos los pacientes deben tener lesiones medibles de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 deben tener al menos 1 lesión tumoral susceptible de biopsia, y deben estar médicamente aptos y dispuestos a someterse a una biopsia antes del primer tratamiento y, a menos que esté clínicamente contraindicado , después de 6 semanas de terapia
  • pacientes que no han recibido tratamiento previo con anti-PD-1 y anti-PDL-1 pero que han fracasado con el tratamiento convencional (excluyendo el tratamiento con anti-PD-1), o para quienes no existe una terapia de eficacia comprobada, o que no son susceptibles a las terapias estándar.
• Puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG): 0 a 1
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas después del inicio del tratamiento según el juicio del Investigador

• Mujeres en edad fértil que deseen usar medidas anticonceptivas adecuadas desde el momento de la selección hasta 6 meses después de la interrupción del ensayo, que no estén o no estén amamantando, y acepten hacerse pruebas de embarazo antes del inicio de la dosificación y en visitas regulares durante el juicio. Las mujeres que no están en edad fértil deben tener evidencia de ello al cumplir con uno de los siguientes criterios en la selección:

  • Posmenopáusica: definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos.
  • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral
  • Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante al menos 12 meses después de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y tienen niveles séricos de hormona estimulante del folículo y hormona luteinizante en el rango posmenopáusico para la institución.
  • Para las mujeres en edad fértil que usan una píldora anticonceptiva, es necesario un método de barrera adicional. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos aceptables incluyen la abstinencia sexual total cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la participante del estudio (la abstinencia periódica, como calendario, ovulación, sintotérmico, métodos posovulatorios y abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables), un dispositivo intrauterino o un sistema liberador de hormonas intrauterino, ligadura de trompas bilateral y pareja vasectomizada (con prueba de ausencia de espermatozoides después de la vasectomía)
• Se aplican otros criterios de inclusión

Criterio de exclusión:

• Cirugía mayor (mayor según la evaluación del investigador) realizada dentro de las 12 semanas anteriores al primer tratamiento de prueba o planificada dentro de los 12 meses posteriores a la selección, por ejemplo, reemplazo de cadera
• Pacientes que deban o deseen continuar con la ingesta de medicamentos restringidos o cualquier fármaco que se considere probable que interfiera con la realización segura del ensayo.
• Inscripción anterior en este ensayo
• Cualquier tratamiento en investigación o antitumoral dentro de las 4 semanas o 5 del período de vida media (el que sea más corto) antes de la administración inicial de BI 754091.
• Presencia de otros cánceres invasivos activos distintos del tratado en este ensayo dentro de los 5 años anteriores a la selección, con la excepción de carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de cuello uterino in situ u otros tumores locales que se consideren curados adecuadamente tratados. tratamiento locales.
• Metástasis cerebrales no tratadas que pueden considerarse activas. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (es decir, sin evidencia de progresión de la enfermedad por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba, y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), y hay sin evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento

• Inadecuada función orgánica o reserva de médula ósea demostrada por los siguientes valores de laboratorio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos
  • Recuento de plaquetas
  • Hemoglobina
  • Alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 veces el límite superior normal (ULN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 veces el ULN en presencia de metástasis hepáticas
  • Aspartato aminotransferasa (AST) >2,5 veces el LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas
  • Bilirrubina total >1,5 veces ULN, excepto para pacientes con síndrome de Gilbert que se excluyen si la bilirrubina total >3,0 x ULN o la bilirrubina directa >1,5 x ULN
  • Creatinina >1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina 1,5 veces el LSN.

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) >470 ms
  • Cualquier anomalía clínicamente importante (según la evaluación del investigador) en el ritmo, la conducción o la morfología de los electrocardiogramas en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda del haz de His, bloqueo cardíaco de tercer grado
  • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad, o cualquier medicación concomitante que se sepa prolongar el intervalo QT
  • Fracción de eyección (FE)
• Antecedentes de neumonitis en los últimos 5 años.
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales
• Dosis de corticosteroides inmunosupresores (>10 mg de prednisona al día o equivalente) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de BI 754091
• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, excepto vitíligo o asma/atopia infantil resuelta
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o una infección activa por el virus de la hepatitis B o C. La infección por VIH está permitida para pacientes en la cohorte 6 (cervical/anal escamosa) y la cohorte 7 (vulvar)
• Enfermedad pulmonar intersticial
• Abuso crónico de alcohol o drogas o cualquier condición que, en opinión del investigador, lo convierta en un sujeto de ensayo poco confiable, con pocas probabilidades de completar el ensayo o incapaz de cumplir con los procedimientos del protocolo.