Próba znalezienia i zbadania bezpiecznej dawki nowej substancji (BI 754091) dla pacjentów z guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą pisemnego formularza świadomej zgody (ICF) przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem, pobieraniem próbek lub analizami. Jeśli pacjent odmówi udziału w dobrowolnym składniku badania dotyczącym farmakogenetyki, nie zostanie wykluczony z innych aspektów badania.
• Pacjenci w wieku ≥18 lat w momencie podpisania ICF

• Faza Ia (eskalacja dawki)

  • pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem zaawansowanych, nieoperacyjnych i/lub przerzutowych guzów litych (dowolnego typu).
  • pacjenci, którzy otrzymali wszystkie rodzaje terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne (w tym terapie anty-PD-1 lub anty-PDL1, jeśli dotyczy), lub dla których nie istnieje terapia o udowodnionej skuteczności, lub którzy nie kwalifikują się do standardowego leczenia. Pacjenci z anty-PD-1 lub anty-PDL1 muszą mieć co najmniej 60 dni między ostatnią dawką poprzedniego leczenia anty-PD-1/PD-L1 i 1. dnia cyklu BI 754091.
  • Pacjenci mogą wyrazić zgodę na wykonanie opcjonalnych biopsji par.

• Faza Ib (rozszerzenie dawki)

  • pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem wybranych zaawansowanych, nieoperacyjnych i/lub przerzutowych guzów litych z 1) dużą mutacją guza wykluczającą wysoką niestabilność mikrosatelitarną lub 2) opornymi na leczenie płaskonabłonkowymi guzami szyjki macicy, odbytu i skóry, lub 3) nawracającymi płaskonabłonkowymi guzami pochwy lub sromu rak komórkowy.
  • Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalne zmiany zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1. muszą mieć co najmniej 1 zmianę nowotworową nadającą się do biopsji, a także muszą być sprawni medycznie i chętni do poddania się biopsji przed pierwszym leczeniem oraz, o ile nie ma przeciwwskazań klinicznych , po 6 tygodniach terapii
  • pacjenci, u których wcześniej nie występowały anty-PD-1 i anty-PDL-1, ale u których nie powiodło się leczenie konwencjonalne (z wyłączeniem leczenia anty-PD-1), lub dla których nie istnieje terapia o udowodnionej skuteczności, lub którzy nie kwalifikują się do standardowego leczenia.
• Wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 do 1
• Przewidywana długość życia co najmniej 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ocenie Badacza

• Kobiety w wieku rozrodczym, które chcą stosować odpowiednie metody antykoncepcji od momentu badania przesiewowego do 6 miesięcy po przerwaniu badania, które nie karmią lub nie będą karmić piersią i wyrażą zgodę na wykonanie testów ciążowych przed rozpoczęciem dawkowania i podczas regularnych wizyt podczas rozprawy. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, muszą mieć na to dowód, spełniając jedno z następujących kryteriów podczas badania przesiewowego:

  • Okres pomenopauzalny: definiowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych
  • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodu
  • Kobiety w wieku poniżej 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i mają poziomy hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego w surowicy w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji.
  • W przypadku kobiet w wieku rozrodczym stosujących pigułki antykoncepcyjne konieczna jest dodatkowa metoda mechaniczna. Dopuszczalne wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują całkowitą abstynencję seksualną, jeżeli jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia uczestniczki badania (okresowa abstynencja, taka jak kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji), wkładka wewnątrzmaciczna lub wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony, obustronne podwiązanie jajowodów i partner po wazektomii (z dowodem braku plemników po wazektomii)
• Obowiązują dalsze kryteria włączenia

Kryteria wyłączenia:

• Duża operacja (poważna według oceny Badacza) przeprowadzona w ciągu 12 tygodni przed pierwszym próbnym zabiegiem lub planowana w ciągu 12 miesięcy po skriningu, np. wymiana stawu biodrowego
• Pacjenci, którzy muszą lub chcą kontynuować przyjmowanie leków podlegających ograniczeniom lub leków, które mogą zakłócać bezpieczne prowadzenie badania
• Poprzednia rejestracja w tej wersji próbnej
• Jakiekolwiek leczenie eksperymentalne lub przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszym podaniem BI 754091.
• Obecność innych aktywnych raków inwazyjnych innych niż leczony w tym badaniu w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka in situ szyjki macicy lub innych guzów miejscowych uważanych za wyleczone przez leczenie miejscowe.
• Nieleczone przerzuty do mózgu, które można uznać za aktywne. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (tj. bez dowodów na progresję choroby w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego, a wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych) oraz istnieje brak dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu

• Niewystarczająca czynność narządów lub rezerwa szpiku kostnego, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne:

  • Bezwzględna liczba neutrofili
  • Liczba płytek krwi
  • Hemoglobina
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) >2,5-krotność górnej granicy normy (GGN), jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub >5-krotność GGN przy obecności przerzutów do wątroby
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) >2,5 razy GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub >5 razy GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby
  • Bilirubina całkowita >1,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy są wykluczeni, jeśli bilirubina całkowita >3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia >1,5 x GGN
  • Kreatynina >1,5-krotności GGN lub klirens kreatyniny 1,5-krotności GGN.

• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

  • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) >470 ms
  • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości (w ocenie badacza) rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowych elektrokardiogramów, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia
  • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko wystąpienia zdarzeń arytmii, takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. wydłużyć odstęp QT
  • Frakcja wyrzutowa (EF)
• Historia zapalenia płuc w ciągu ostatnich 5 lat
• Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne
• Immunosupresyjne dawki kortykosteroidów (>10 mg prednizonu na dobę lub równoważne) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką BI 754091
• Czynna choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej, z wyjątkiem bielactwa lub uleczonej astmy/atopii dziecięcej
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności lub czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Zakażenie wirusem HIV jest dozwolone dla pacjentów w kohorcie 6 (płaskonabłonkowa szyjka macicy/odbytu) i kohorcie 7 (srom)
• Śródmiąższowa choroba płuc
• Przewlekłe nadużywanie alkoholu lub narkotyków lub jakikolwiek stan, który w opinii Badacza czyni go niewiarygodnym uczestnikiem badania, mającym małe szanse na ukończenie badania lub niezdolnym do przestrzegania procedur protokołu.