Испытание по поиску и изучению безопасной дозы нового вещества (BI 754091) для пациентов с солидными опухолями

Критерии включения:

• Предоставление подписанной и датированной письменной формы информированного согласия (ICF) до проведения каких-либо процедур, отбора проб или анализов, связанных с исследованием. Если пациент отказывается участвовать в добровольном фармакогенетическом компоненте исследования, он не будет исключен из других аспектов исследования.
• Пациенты в возрасте ≥18 лет на момент подписания МКФ

• Фаза Ia (повышение дозы)

  • пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом запущенных, нерезектабельных и/или метастатических солидных опухолей (любого типа).
  • пациенты, получившие всю терапию, которая, как известно, приносит клиническую пользу (включая терапию анти-PD-1 или анти-PDL1, если применимо), или для которых не существует терапии с доказанной эффективностью, или которые не поддаются стандартной терапии. У пациентов с опытом анти-PD-1 или анти-PDL1 должно пройти не менее 60 дней между последней дозой предыдущего анти-PD-1/PD-L1 и 1-м циклом лечения BI 754091.
  • Пациенты могут согласиться на дополнительные парные биопсии.

• Фаза Ib (расширение дозы)

  • пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом некоторых запущенных, нерезектабельных и/или метастатических солидных опухолей либо с 1) высокой мутацией опухоли, исключающей высокую микросателлитную нестабильность, либо 2) рефрактерными плоскоклеточными опухолями шейки матки, анального канала и кожи, либо 3) рецидивирующим плоскоклеточным влагалищем или вульвой клеточная карцинома.
  • Все пациенты должны иметь поддающиеся измерению поражения в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1, должны иметь по крайней мере 1 опухолевое поражение, поддающееся биопсии, и должны быть пригодными с медицинской точки зрения и готовы пройти биопсию перед первым лечением и, если нет клинических противопоказаний. , после 6 недель терапии
  • пациенты, ранее не получавшие антитела к PD-1 и анти-PDL-1, но у которых традиционное лечение было неэффективным (за исключением лечения против PD-1), или для которых не существует терапии с доказанной эффективностью, или которые не поддаются стандартной терапии.
• Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG): от 0 до 1
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель после начала лечения в соответствии с заключением исследователя.

• Женщины детородного возраста, желающие использовать адекватные меры контрацепции с момента скрининга до 6 месяцев после прекращения исследования, которые не кормят грудью или не будут кормить грудью, и согласны проходить тесты на беременность до начала дозирования и при регулярных посещениях во время судебного разбирательства. Женщины, не способные к деторождению, должны иметь доказательства этого, выполняя один из следующих критериев при скрининге:

  • Постменопауза: определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
  • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии.
  • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения экзогенного гормонального лечения, а уровни фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения.
  • Для женщин детородного возраста, использующих противозачаточные таблетки, необходим дополнительный барьерный метод. К приемлемым высокоэффективным методам контрацепции относятся полное половое воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участницы исследования (периодическое воздержание, такое как календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции), внутриматочная спираль или внутриматочная система, высвобождающая гормоны, двусторонняя перевязка маточных труб и вазэктомия партнера (с подтверждением отсутствия сперматозоидов после вазэктомии)
• Применяются дополнительные критерии включения

Критерий исключения:

• Обширная операция (крупная по оценке исследователя), выполненная в течение 12 недель до первого пробного лечения или запланированная в течение 12 месяцев после скрининга, например замена тазобедренного сустава
• Пациенты, которые должны или хотят продолжать прием ограниченных лекарственных препаратов или любых препаратов, которые, как считается, могут помешать безопасному проведению исследования.
• Предыдущая регистрация в этом испытании
• Любое экспериментальное или противоопухолевое лечение в течение 4 недель или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до первоначального введения BI 754091.
• Наличие других активных инвазивных видов рака, отличных от того, который лечился в этом исследовании, в течение 5 лет до скрининга, за исключением соответствующим образом пролеченной базально-клеточной карциномы кожи, карциномы in situ шейки матки или других местных опухолей, которые считаются вылеченными местное лечение.
• Нелеченные метастазы в головной мозг, которые можно считать активными. Пациенты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (т. е. без признаков прогрессирования заболевания по данным визуализации в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы пробного лечения, и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню) и есть нет признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг

• Неадекватная функция органов или резерв костного мозга, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели:

  • Абсолютное количество нейтрофилов
  • Количество тромбоцитов
  • гемоглобин
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), если нет явных метастазов в печень, или более чем в 5 раз превышает ВГН при наличии метастазов в печени.
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) более чем в 2,5 раза выше ВГН при отсутствии видимых метастазов в печени или более чем в 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени
  • Общий билирубин более чем в 1,5 раза выше ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые исключаются из исследования, если общий билирубин превышает ВГН в 3,0 раза или прямой билирубин превышает ВГН в 1,5 раза.
  • Креатинин >1,5 раза выше ВГН или клиренс креатинина в 1,5 раза выше ВГН.

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc) > 470 мс
  • Любые клинически важные аномалии (по оценке исследователя) ритма, проводимости или морфологии электрокардиограммы в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени
  • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любое сопутствующее лечение, известное как удлинить интервал QT
  • Фракция выброса (EF)
• История пневмонита в течение последних 5 лет
• Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела в анамнезе.
• Иммуносупрессивные дозы кортикостероидов (> 10 мг преднизолона в день или эквивалент) в течение 4 недель до первой дозы BI 754091
• Активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе, за исключением витилиго или разрешенной детской астмы/атопии.
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека или активной инфекции вируса гепатита В или С. ВИЧ-инфекция разрешена для пациентов в когорте 6 (цервикальный/анальный плоскоклеточный) и когорте 7 (вульвы).
• Интерстициальное заболевание легких
• Хроническое злоупотребление алкоголем или наркотиками или любое состояние, которое, по мнению Исследователя, делает его/ее ненадежным субъектом исследования, маловероятно завершение исследования или неспособность соблюдать протокольные процедуры.