Forskning i den tidlige og prognosediagnose af vaskulær demens

Omkring 10% af de overlevende slagtilfælde udvikler demens inden for 3 måneder efter slagtilfælde, og over 20% flere patienter med slagtilfælde har demens i de efterfølgende 3 år. Tidligere undersøgelser dokumenterede en tæt sammenhæng mellem slagtilfælde og Alzheimers sygdom (AD). Der er dog ingen pålidelige biomarkører til at påvise kognitiv dysfunktion og demens blandt apopleksipatienter eller til at forudsige risikoen for vaskulær demens (VD) og AD blandt patienter med apopleksi. Der er et klart behov for at identificere nye mediatorer af kognitiv dysfunktion hos patienter med slagtilfælde for at give indsigt i patogenesen, for at skræddersy klinisk pleje baseret på risici og for at udvikle nye terapeutiske strategier.

Det er blevet mere og mere klart, at transskriptionen af ​​det eukaryote genom er langt mere gennemgribende og kompleks end tidligere anerkendt. Mens ekspressionen af ​​messenger-RNA'er (mRNA'er) og mikroRNA'er (miRNA'er) kun udgør ~1% af alle transskriberede arter, transskriberes op til 90% af pattedyrsgenomet som lange ikke-kodende RNA'er (lncRNA'er), en heterogen gruppe af ikke- -kodende transkripter længere end 200 nukleotider. LncRNA'er har vist sig at være funktionelle og involveret i specifikke fysiologiske og patologiske processer gennem epigenetiske, transkriptionelle og post-transkriptionelle mekanismer. Mens rollerne for lncRNA'er i menneskelige sygdomme, herunder cancer og neurodegenerative lidelser, begynder at dukke op, er det stadig uklart, hvordan lncRNA-regulering bidrager til kognitiv dysfunktion og demens hos patienter med slagtilfælde. Exosomer er små vesikler af endocytisk oprindelse, der frigives til det ekstracellulære miljø og kan deltage i signaltransduktion mellem celler. Exosomer fra centralnervesystemet kan penetrere blod-hjernebarrieren og kan opsamles fra serum. For nylig var exosomer blevet vist indeholdende flere slags vigtige proteiner og RNA og spillede roller i postsyge cellers overlevelse og død. Vores tidligere undersøgelser fokuserer på de specifikke inflammatoriske reaktioner i neuroner, der modtager iskæmisk skade. Vi har brugt blodprøver hos patienter med akut slagtilfælde til at verificere forholdet mellem specifikke signalproteiner i inflammatoriske veje og funktionelt resultat efter slagtilfælde. Desuden fandt vores igangværende projekt også ud af, at exosomer frigivet fra neuroner med iltglukosemangel kan være relateret til inflammation efter slagtilfælde.

NIR-spektroskopi er en revolutionerende ny enhed, der tillader måling af iltede og de-oxygenerede hæmoglobinkoncentrationer i væv. Enheden fungerer ved at udsende nærinfrarødt (NIR) lys ind i væv ved kendt diffusionsvej fra en detektor. Når absorptionen og spredningen er bestemt, anvendes antagelsen om, at hæmoglobin er den eneste signifikante absorber, og de oxygenerede og de-oxygenerede hæmoglobinkoncentrationer beregnes. Anvendelserne af NIR-spektroskopi omfatter, men er ikke begrænset til, perifer vaskulær sygdom, kardiothorax- og karkirurgi og neurokirurgi. Vi har også udviklet en prototype af nær-infrarød spektroskopi. De foreløbige resultater og den mulige kliniske værdi af denne teknologi er blevet bevist.

I dette forslag søger vi at anvende næste generations sekventeringsteknologi til at undersøge cirkulerende lncRNA-ekspression, såvel som exosomal RNA'er i forsøgspersoner med og uden kognitiv dysfunktion eller demens. Derudover vil vi anvende den nær-infrarøde spektroskopi (NIRS) til at evaluere cerebral blodgennemstrømning, metabolisme og iltning i disse emner. Vi vil teste hypotesen om, at cirkulerende lncRNA/exosomal RNA-signatur og NIRS-billeddannelse kan afspejle de kognitive tilstande hos patienter med slagtilfælde. Nøjagtigheden, sensitiviteten og specificiteten af ​​det lncRNA-exosomale RNA-NIRS-baserede scoresystem for kognitiv dysfunktion vil derefter blive testet i en uafhængig, stor valideringskohorte. Dernæst foreslår vi at teste hypotesen om, at cirkulerende lncRNA'er/exosomal RNA og NIRS-billeddannelse kan være nye prognostiske biomarkører til at forudsige kognitiv dysfunktion og demens hos patienter med slagtilfælde. Disse undersøgelser vil også etablere et sæt nye, lncRNA-baserede diagnostiske og prognostiske biomarkører hos patienter med slagtilfælde for at forbedre klinisk forebyggende og terapeutisk behandling.