Verisuonidementian varhaisen ja ennustediagnoosin tutkimus

Noin 10 %:lle aivohalvauksesta selviytyneistä kehittyy dementia kolmen kuukauden sisällä aivohalvauksen jälkeen ja yli 20 %:lla useammilla aivohalvauspotilailla on dementia seuraavien kolmen vuoden aikana. Aiemmat tutkimukset dokumentoivat läheisen yhteyden aivohalvauksen ja Alzheimerin taudin (AD) välillä. Ei kuitenkaan ole olemassa luotettavia biomarkkereita aivohalvauspotilaiden kognitiivisten toimintahäiriöiden ja dementian havaitsemiseksi tai vaskulaarisen dementian (VD) ja AD:n riskien ennustamiseksi aivohalvauspotilailla. On selvää, että on löydettävä uusia kognitiivisten toimintahäiriöiden välittäjiä aivohalvauspotilailla, jotta voidaan saada tietoa patogeneesistä, räätälöidä kliinistä hoitoa riskien perusteella ja kehittää uusia hoitostrategioita.

On käynyt yhä selvemmäksi, että eukaryoottisen genomin transkriptio on paljon leviävämpää ja monimutkaisempaa kuin aiemmin on arvioitu. Lähetti-RNA:iden (mRNA:iden) ja mikroRNA:iden (miRNA:iden) ilmentyminen edustaa vain ~1 % kaikista transkriptoiduista lajeista, mutta jopa 90 % nisäkkään genomista transkriptoituu pitkiksi ei-koodaaviksi RNA:iksi (lncRNA:iksi), heterogeeniseksi ryhmäksi ei-koodaavia RNA:ita. -koodaa yli 200 nukleotidiä pitkiä transkriptejä. LncRNA:iden on osoitettu olevan toiminnallisia ja osallistuvan spesifisiin fysiologisiin ja patologisiin prosesseihin epigeneettisten, transkription ja transkription jälkeisten mekanismien kautta. Vaikka lncRNA:iden roolit ihmisten sairauksissa, mukaan lukien syöpä ja neurodegeneratiiviset sairaudet, ovat alkaneet nousta esiin, on edelleen epäselvää, kuinka lncRNA:n säätely edistää kognitiivisia toimintahäiriöitä ja dementiaa aivohalvauspotilailla. Eksosomit ovat pieniä, endosyyttistä alkuperää olevia rakkuloita, jotka vapautuvat solunulkoiseen ympäristöön ja voivat osallistua signaalinsiirtoon solujen välillä. Keskushermoston eksosomit voivat läpäistä veri-aivoesteen ja ne voidaan kerätä seerumista. Äskettäin on osoitettu, että eksosomit sisältävät monenlaisia ​​tärkeitä proteiineja ja RNA:ta, ja niillä oli rooli sairastuneiden solujen selviytymisessä ja kuolemassa. Aiemmat tutkimuksemme keskittyvät iskeemisen vaurion saaneiden hermosolujen spesifisiin tulehdusvasteisiin. Olemme käyttäneet verinäytteitä akuuteilla aivohalvauspotilailla varmistaaksemme tulehdusreittien spesifisten signalointiproteiinien ja aivohalvauksen jälkeisen toiminnallisen lopputuloksen välisen suhteen. Lisäksi käynnissä oleva projektimme havaitsi myös, että happiglukoosin puutteesta kärsivistä neuroneista vapautuneet eksosomit voivat liittyä aivohalvauksen jälkeiseen tulehdukseen.

NIR-spektroskopia on vallankumouksellinen uusi laite, jonka avulla voidaan mitata hapettuneen ja happittoman hemoglobiinipitoisuuksia kudoksessa. Laite toimii lähettämällä Near Infrared (NIR) -valoa kudokseen tunnetulla diffuusioreitillä ilmaisimesta. Kun absorptio ja sironta on määritetty, sovelletaan oletusta, että hemoglobiini on ainoa merkittävä absorboija, ja lasketaan hapetetun ja happittoman hemoglobiinipitoisuudet. NIR-spektroskopian sovelluksia ovat, mutta eivät rajoitu niihin, perifeeriset verisuonisairaudet, sydän- ja verisuonikirurgia sekä neurokirurgia. Olemme myös kehittäneet prototyypin lähi-infrapunaspektroskopialle. Tämän tekniikan alustavat havainnot ja mahdollinen kliininen arvo on todistettu.

Tässä ehdotuksessa pyrimme soveltamaan seuraavan sukupolven sekvensointitekniikkaa tutkimaan kiertävän lncRNA:n ilmentymistä sekä eksosomaalisia RNA:ita koehenkilöillä, joilla on kognitiivinen toimintahäiriö tai dementia tai ei. Lisäksi käytämme lähi-infrapunaspektroskopiaa (NIRS) arvioimaan aivoverenkiertoa, aineenvaihduntaa ja happipitoisuutta näillä koehenkilöillä. Testaamme hypoteesia, että kiertävä lncRNA/eksosomaalinen RNA-allekirjoitus ja NIRS-kuvaus voivat heijastaa aivohalvauspotilaiden kognitiivisia tiloja. LncRNA-eksosomaalisen RNA-NIRS-pohjaisen kognitiivisen toimintahäiriön pisteytysjärjestelmän tarkkuus, herkkyys ja spesifisyys testataan sitten riippumattomassa, suuressa validointikohortissa. Seuraavaksi ehdotamme sen hypoteesin testaamista, että kiertävät lncRNA:t / eksosomaaliset RNA- ja NIRS-kuvaukset voivat olla uusia prognostisia biomarkkereita ennustamaan kognitiivisia toimintahäiriöitä ja dementiaa aivohalvauspotilailla. Nämä tutkimukset luovat myös sarjan uusia, lncRNA-pohjaisia ​​diagnostisia ja prognostisia biomarkkereita aivohalvauspotilaille parantamaan kliinistä ennaltaehkäisevää ja terapeuttista hoitoa.