Forschung zur Früh- und Prognosediagnostik der vaskulären Demenz

Etwa 10 % der Schlaganfallüberlebenden entwickeln innerhalb von 3 Monaten nach dem Schlaganfall eine Demenz, und über 20 % mehr Schlaganfallpatienten erkranken in den folgenden 3 Jahren an Demenz. Frühere Studien dokumentierten eine enge Beziehung zwischen Schlaganfall und Alzheimer-Krankheit (AD). Es gibt jedoch keine zuverlässigen Biomarker, um kognitive Dysfunktion und Demenz bei Schlaganfallpatienten zu erkennen oder die Risiken von vaskulärer Demenz (VD) und AD bei Patienten mit Schlaganfall vorherzusagen. Es besteht ein eindeutiger Bedarf, neue Mediatoren der kognitiven Dysfunktion bei Schlaganfallpatienten zu identifizieren, um Einblicke in die Pathogenese zu gewähren, die klinische Versorgung auf der Grundlage von Risiken anzupassen und neue therapeutische Strategien zu entwickeln.

Es ist zunehmend klar geworden, dass die Transkription des eukaryotischen Genoms viel allgegenwärtiger und komplexer ist als bisher angenommen. Während die Expression von Boten-RNAs (mRNAs) und Mikro-RNAs (miRNAs) nur etwa 1 % aller transkribierten Arten ausmacht, werden bis zu 90 % des Säugetiergenoms als lange nichtkodierende RNAs (lncRNAs) transkribiert, eine heterogene Gruppe von nicht -kodierende Transkripte länger als 200 Nukleotide. Es wurde gezeigt, dass LncRNAs funktionell sind und an spezifischen physiologischen und pathologischen Prozessen durch epigenetische, transkriptionelle und posttranskriptionelle Mechanismen beteiligt sind. Während sich die Rollen von lncRNAs bei menschlichen Krankheiten, einschließlich Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen, abzuzeichnen beginnen, bleibt unklar, wie die lncRNA-Regulierung zu kognitiver Dysfunktion und Demenz bei Schlaganfallpatienten beiträgt. Exosomen sind kleine Vesikel endozytischen Ursprungs, die in die extrazelluläre Umgebung freigesetzt werden und an der Signalübertragung zwischen Zellen teilnehmen können. Exosomen aus dem Zentralnervensystem können die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und können aus dem Serum gewonnen werden. Kürzlich wurde gezeigt, dass Exosomen mehrere Arten wichtiger Proteine ​​und RNA enthalten und eine Rolle beim Überleben und Tod von Zellen nach einer Erkrankung spielen. Unsere bisherigen Studien konzentrieren sich auf die spezifischen Entzündungsreaktionen in Neuronen, die eine ischämische Verletzung erleiden. Wir haben Blutproben von Patienten mit akutem Schlaganfall verwendet, um die Beziehung zwischen spezifischen Signalproteinen in Entzündungswegen und dem funktionellen Ergebnis nach einem Schlaganfall zu verifizieren. Außerdem hat unser laufendes Projekt auch herausgefunden, dass Exosomen, die von Neuronen mit Sauerstoff-Glukose-Mangel freigesetzt werden, mit der Entzündung nach einem Schlaganfall zusammenhängen können.

Die NIR-Spektroskopie ist ein revolutionäres neues Gerät, das die Messung von oxygenierten und desoxygenierten Hämoglobinkonzentrationen in Gewebe ermöglicht. Das Gerät funktioniert, indem es Nahinfrarotlicht (NIR) auf einem bekannten Diffusionsweg von einem Detektor in das Gewebe emittiert. Sobald die Absorption und Streuung bestimmt sind, wird die Annahme angewendet, dass Hämoglobin der einzige signifikante Absorber ist, und die sauerstoffreichen und sauerstofffreien Hämoglobinkonzentrationen werden berechnet. Zu den Anwendungen der NIR-Spektroskopie gehören unter anderem periphere Gefäßerkrankungen, Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie sowie Neurochirurgie. Wir haben auch einen Prototyp der Nahinfrarot-Spektroskopie entwickelt. Die vorläufigen Ergebnisse und der mögliche klinische Wert dieser Technologie wurden bewiesen.

In diesem Vorschlag versuchen wir, die Sequenzierungstechnologie der nächsten Generation anzuwenden, um die zirkulierende lncRNA-Expression sowie exosomale RNAs bei Probanden mit und ohne kognitive Dysfunktion oder Demenz zu untersuchen. Darüber hinaus werden wir die Nahinfrarot-Spektroskopie (NIRS) anwenden, um den zerebralen Blutfluss, den Stoffwechsel und die Sauerstoffversorgung bei diesen Probanden zu bewerten. Wir werden die Hypothese testen, dass zirkulierende lncRNA/exosomale RNA-Signatur und NIRS-Bildgebung die kognitiven Zustände bei Schlaganfallpatienten widerspiegeln können. Die Genauigkeit, Sensitivität und Spezifität des lncRNA-exosomal RNA-NIRS-basierten kognitiven Dysfunktions-Scoring-Systems wird dann in einer unabhängigen, großen Validierungskohorte getestet. Als nächstes schlagen wir vor, die Hypothese zu testen, dass zirkulierende lncRNAs/exosomale RNA und NIRS-Bildgebung neuartige prognostische Biomarker sein können, um kognitive Dysfunktion und Demenz bei Schlaganfallpatienten vorherzusagen. Diese Studien werden auch eine Reihe neuartiger, lncRNA-basierter diagnostischer und prognostischer Biomarker bei Schlaganfallpatienten etablieren, um die klinische präventive und therapeutische Versorgung zu verbessern.