Klinisk kohorteundersøgelse om endokrinologi og vaginalt/endometrielt mikrobiom i lutealfasen i assisteret reproduktion
Prospektiv, klinisk kohorteundersøgelse af endokrinologien og det vaginale/endometriale mikrobiom i lutealfasen og graviditet efter embryooverførsel i assisteret reproduktion
Begrundelse:
Hormonet progesteron har forskellige funktioner. Under graviditet er det afgørende for vedligeholdelsen deraf. I begyndelsen af graviditeten syntetiseres progesteron af Corpus luteum (CL). Dens produktion skifter fra CL til placenta efter flere svangerskabsuger. Denne proces kaldes luteoplacental skift. Alligevel er det nøjagtige tidspunkt for det luteoplacentale skift ukendt. Desuden er karakteristikaene ved stigning i placenta progesteron og dets relevans for graviditetsforløbet endnu ikke undersøgt.
Desuden har nyere undersøgelser vist en indflydelse af unormal vaginal mikrobiota på sandsynligheden for at opnå og opretholde graviditet. Lidt er kendt om mulige krydsbindinger mellem endokrinologi og vaginal/endometrial mikrobiota, hvorfor denne undersøgelse sigter mod at undersøge mulige sammenhænge af en sådan art.
Objektiv:
Det primære formål med denne undersøgelse er at evaluere tidspunktet for det luteoplacentale skift hos patienter, der opnår graviditet efter overførsel af kryokonserverede embryoner efterfølgende til IVF/ICSI-cyklusser. Sekundære mål er at studere karakteristikaene ved den placentale progesteronstigning og dens funktion som en forudsigende faktor for forløbet og udviklingen af graviditeter og at studere vaginal/endometrial mikrobiota ved baseline og ændringer forbundet med skift til lutealfase og tidlig graviditet, og hvordan dette potentielt hænger sammen til graviditetsresultatet.
Studere design:
Prospektivt, multicenter, observationelt klinisk kohortestudie. Til det primære formål vil data fra et enkelt center også blive analyseret retrospektivt.
Undersøgelsespopulation:
Kvindelige patienter i alderen 18 til 45 år, der gennemgår overførsel af embryoner efter frysning og optøning af 2PN-oocytter eller embryoner.
Interventioner: Blodabstinenser, vaginale/endometriepodninger og endokrine og mikrobiom analyser.
Undersøgelsesparametre/endepunkter:
Hovedparameteren er tidspunktet for progesteronstigning i graviditeten i forhold til initiale progesteronniveauer efter graviditetsstatus. Sekundær, hældning og størrelse af placenta progesteronforøgelse og dets relevans som en prædiktor for forløbet og udviklingen af graviditeter/babyer. Desuden er vaginal mikrobiota hos kvinder, der gennemgår embryooverførsel, og hos kvinder i tidlig graviditet, parameter for denne undersøgelse.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Introduktion og begrundelse Progesteron er et steroidhormon med forskellige funktioner. I den luteale fase af menstruationscyklussen opretholder forhøjede progesteronniveauer endometriet. Det stimulerer blandt andet kirtelsekretion og justerer mønsteret af udskilte proteiner i endometrium for at give et støttende miljø for embryoimplantation. Et pludseligt fald i progesteronniveauet fører til udskillelse af endometrie og dermed menstruationsblødning. Således er forhøjede progesteronniveauer afgørende for at opretholde en graviditet efter vellykket embryoimplantation. Progesteron produceres af Corpus luteum (CL), en relikt fra Graaf-folliklen, efter ægløsning i menstruationscyklussens lutealfase og i de første uger af graviditeten. Levetiden for CL antages at være flere uger.
Før luteolyse af CL skifter produktionen af progesteron fra CL til placenta, hvilket sikrer vedligeholdelse af graviditeten. Denne proces kaldes luteoplacental skift. Tilstrækkelig stigning i placenta progesteron er afgørende for opretholdelsen af graviditeten, og lave progesteronniveauer kan indikere utilstrækkelig udvikling af tidlige graviditeter. Laboratoriemåling af progesteron ved hjælp af konventionelle ELISA-teknikker kan imidlertid ikke skelne mellem placenta-progesteron og progesteron produceret af CL.
Dette er en grund til, at der stadig er lidt kendt om det nøjagtige tidspunkt for det luteoplacentale skift. I 1972 blev der rapporteret om et fald i progesteron og efterfølgende tab af graviditet for n=12 patienter efter ovariektomi eller luteektomi i 8. svangerskabsuge, men ikke for operationer, der fandt sted i 9. svangerskabsuge (n= 5 patienter). Dette er i tråd med in vitro-målinger fra 1985 i en placenta-organkultur, som viser evnen til progesteronproduktion mellem 6. og 8. svangerskabsuge. I 1990 blev det observeret hos kvinder (n=17) med fravær af æggestokke og konstant eksogen progesteronadministration, der opnåede graviditet ved et ægdonationsprogram en signifikant progesteronstigning i den 9. svangerskabsuge. Dette er i modsætning til en undersøgelse i lignende omgivelser fra 1991 i n=9 kvinder, der rapporterede indtræden af endogen progesteronproduktion omkring 5. svangerskabsuge. Derudover blev der stillet spørgsmålstegn ved eksistensen af selve det luteoplacentale skift på grund af en lang række progesteronniveauer observeret hos kvinder, der opnåede succesfulde graviditeter ved hjælp af assisteret reproduktionsteknik (ART).
Desuden var 17-OH-progesteron (17-OHP) mistænkt for udelukkende at blive produceret af CL i den tidlige graviditet. Dette understøttes af en undersøgelse, der fandt, at 17-OHP-blodniveauer og vaskulariteten af CL faldt fra 5. til 11. graviditetsuge, hvilket tyder på, at det luteoplacentale skift finder sted.
Sammenfattende er lidt kendt om det nøjagtige tidspunkt for luteoplacentalskiftet.
For det andet er hældningen og størrelsen af den placentale progesteronstigning og dens relevans som indikator for det sidste forløb af graviditeten ikke blevet ordentligt undersøgt.
I rutinepleje bruger patienter, der gennemgår overførsel af kryokonserverede embryoner efterfølgende til en IVF/ICSI-cyklus, østradiol og progesterontilskud for at sikre anovulering under menstruationscyklussen for optimal timing af embryooverførsel. I lang tid har vaginal påføring af mikroniseret progesteron været standardbehandling til dette formål. I marts 2017 viste LOTUS I-studiet non-inferiority for oralt indtag (3 x 10 mg) af dydrogesteron, et retroprogesteron, en samme sikkerhedsprofil og en højere fødselsrate på ca. +5 % i forhold til mikroniseret vaginalt progesteron for patienter, der gennemgår ART. Disse resultater understøttes af en Cochrane-gennemgang, der omfatter 94 randomiserede forsøg. Derfor blev standardregimet for luteal støtte (LPS) for alle ART-patienter i rutinepleje ændret til oralt indtag af 30 mg dydrogesteron dagligt ved Institut for Gynækologisk Endokrinologi og Reproduktionsmedicin ved Universitetet i Luebeck.
I modsætning til mikroniseret progesteron udelukker dydrogesterons kemiske egenskaber påvisning i laboratoriemålinger af progesteron bortset fra en lille del af krydsreaktiviteter. Denne omstændighed tillader en analyse af endogent progesteron på trods af tilskud af dihydrogesteron på samme tid.
Hos patienter, der gennemgår overførsel af kryokonserverede embryoner, giver udnyttelse af et dydrogesteron-regime til LPS den unikke mulighed for i detaljer at studere tidspunktet og størrelsen af endogen progesteronproduktion (dvs. lutealskiftet). Valget af protokol (tilskud med eksogene kønssteroider eller naturlig cyklus) tages, når behandlingen er planlagt baseret på regelmæssighed af cyklus og patientens præferencer.
Nylige undersøgelser har vist en indflydelse af unormal vaginal mikrobiota til forudsigelse af graviditet og for præklinisk graviditetstab i IVF-behandling. Derfor sigter denne undersøgelse på at undersøge mulige krydsbindinger mellem endokrin profil, vaginal og endometriemikrobiota og etablering og vedligeholdelse af graviditet.
Desuden er mulige forskelle i vaginalt blødningsmønster mellem forskellige grupper af kryokonserveringsregimer ikke blevet evalueret indtil videre. Denne undersøgelse har til formål at undersøge, om vaginale blødningsmønstre kan have indflydelse på kryokonserveringsregimet.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Georg Griesinger, MD
- Telefonnummer: +49451 50577810
- E-mail: georg.griesinger@uni-luebeck.de
Undersøgelse Kontakt Backup
- Navn: Tanja Eggersmann, MD
- Telefonnummer: +49451 50577810
- E-mail: tanja.eggersmann@uksh.de
Studiesteder
-
-
-
Duesseldorf, Tyskland, 40225
- Rekruttering
- Universitätsklinikum Düsseldorf,UniKiD
-
Kontakt:
- Philippos Edimiris, MD
- Telefonnummer: +49 211 81-04060
- E-mail: edimiris@unikid.de
-
Kontakt:
- Jan S Krüssel, Prof. Dr.
- Telefonnummer: +49 211 81-04060
- E-mail: Jan-Steffen.Kruessel@med.uni-duesseldorf.de
-
Kiel, Tyskland, 24105
- Rekruttering
- Universitäres Kinderwunschzentrum
-
Kontakt:
- Sören von Otte, PD Dr.
- Telefonnummer: 0431 500-92220
- E-mail: soeren.vonotte@uksh.de
-
Luebeck, Tyskland
- Rekruttering
- University of Luebeck
-
Kontakt:
- Georg Griesinger, MD
- E-mail: georg.griesinger@uni-luebeck.de
-
-
Saarland
-
Saarbrücken, Saarland, Tyskland, 66113
- Rekruttering
- IVF-SAAR
-
Kontakt:
- Sascha Tauchert, MD
- Telefonnummer: 0681-93632-0
- E-mail: S.Tauchert@ivf-saar.de
-
Kontakt:
- Lars Happel, MD
- Telefonnummer: 0681-93632-0
- E-mail: zentrum@ivf-saar.de
-
-
Schleswig-Holstein
-
Lübeck, Schleswig-Holstein, Tyskland, 23562
- Rekruttering
- Universitäres Kinderwunschzentrum Lübeck
-
Kontakt:
- Georg Griesinger, Prof Dr MSc
- Telefonnummer: +49 451 50577810
- E-mail: georg.griesinger@uksh.de
-
Kontakt:
- Tanja Eggersmann, MD
- Telefonnummer: +49 451 50577810
- E-mail: tanjakristina.eggersmann@uksh.de
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter i alderen 18 til 45 år
- Overførsel af kryokonserverede embryoner
Ekskluderingskriterier:
- Frisk IVF/ICSI embryooverførselscyklus
- Bevis for ægløsning på ultralyd før embryooverførsel bekræftet af en follikel ≥14 mm eller af en progesteron ≥1,0 µg/l i programmerede cyklusser
- Uterusmisdannelser, endometrieabnormiteter (på ultralyd eller diagnosticeret ved tidligere hysteroskopi)
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Observationsmodeller: Kohorte
- Tidsperspektiver: Fremadrettet
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Progynova/Dydrogesteron
|
Blodanalyse og analyse af vaginal mikrobiota.
|
|
Spontan cyklus
|
Blodanalyse og analyse af vaginal mikrobiota.
|
|
Progynova/Crinone
|
Blodanalyse og analyse af vaginal mikrobiota.
|
|
Anden medicin
|
Blodanalyse og analyse af vaginal mikrobiota.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Serumprogesteronniveauer (mikrogram/liter).
Tidsramme: 31.12. 2020
|
31.12. 2020
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Ændring af vaginalt mikrobiom mellem follikulær fase, luteal fase og tidlig graviditet
Tidsramme: 31.12.2022
|
31.12.2022
|
|
Vaginalt blødningsmønster i lutealfasen og tidlig graviditet i frosne-optøede embryooverførselscyklusser
Tidsramme: 31.12.2022
|
31.12.2022
|
|
Sammenhæng mellem endokrine værdier og blødning, mikrobiomstatus og behandlingsresultat
Tidsramme: 31.12.2022
|
31.12.2022
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Georg Griesinger, MD, Sektion für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Haahr T, Jensen JS, Thomsen L, Duus L, Rygaard K, Humaidan P. Abnormal vaginal microbiota may be associated with poor reproductive outcomes: a prospective study in IVF patients. Hum Reprod. 2016 Apr;31(4):795-803. doi: 10.1093/humrep/dew026. Epub 2016 Feb 23.
- van Oostrum N, De Sutter P, Meys J, Verstraelen H. Risks associated with bacterial vaginosis in infertility patients: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2013 Jul;28(7):1809-15. doi: 10.1093/humrep/det096. Epub 2013 Mar 29.
- van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C, Kremer JA, Metwally M. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 7;2015(7):CD009154. doi: 10.1002/14651858.CD009154.pub3.
- Rommler A, Kreuzer E. [Endocrinologic aspects of habitual abortion]. Zentralbl Gynakol. 2001 Jun;123(6):344-52. doi: 10.1055/s-2001-16284. German.
- Csapo AI, Pulkkinen MO, Ruttner B, Sauvage JP, Wiest WG. The significance of the human corpus luteum in pregnancy maintenance. I. Preliminary studies. Am J Obstet Gynecol. 1972 Apr 15;112(8):1061-7. doi: 10.1016/0002-9378(72)90181-0.
- Ogino M. Productivity of estrogens by human placental organ culture at different stages of gestation. Endocrinol Jpn. 1985 Oct;32(5):607-13. doi: 10.1507/endocrj1954.32.607.
- Devroey P, Camus M, Palermo G, Smitz J, Van Waesberghe L, Wisanto A, Wijbo I, Van Steirteghem AC. Placental production of estradiol and progesterone after oocyte donation in patients with primary ovarian failure. Am J Obstet Gynecol. 1990 Jan;162(1):66-70. doi: 10.1016/0002-9378(90)90822-o.
- Scott R, Navot D, Liu HC, Rosenwaks Z. A human in vivo model for the luteoplacental shift. Fertil Steril. 1991 Sep;56(3):481-4. doi: 10.1016/s0015-0282(16)54544-0.
- Azuma K, Calderon I, Besanko M, MacLachlan V, Healy DL. Is the luteo-placental shift a myth? Analysis of low progesterone levels in successful art pregnancies. J Clin Endocrinol Metab. 1993 Jul;77(1):195-8. doi: 10.1210/jcem.77.1.7686913.
- Tulchinsky D, Simmer HH. Sources of plasma 17alpha-hydroxyprogesterone in human pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1972 Dec;35(6):799-808. doi: 10.1210/jcem-35-6-799. No abstract available.
- Jarvela IY, Ruokonen A, Tekay A. Effect of rising hCG levels on the human corpus luteum during early pregnancy. Hum Reprod. 2008 Dec;23(12):2775-81. doi: 10.1093/humrep/den299. Epub 2008 Aug 10.
- Graspeuntner S, Bohlmann MK, Gillmann K, Speer R, Kuenzel S, Mark H, Hoellen F, Lettau R, Griesinger G, Konig IR, Baines JF, Rupp J. Microbiota-based analysis reveals specific bacterial traits and a novel strategy for the diagnosis of infectious infertility. PLoS One. 2018 Jan 9;13(1):e0191047. doi: 10.1371/journal.pone.0191047. eCollection 2018.
- Gellersen B, Brosens JJ. Cyclic decidualization of the human endometrium in reproductive health and failure. Endocr Rev. 2014 Dec;35(6):851-905. doi: 10.1210/er.2014-1045. Epub 2014 Aug 20.
- Di Renzo GC, Giardina I, Clerici G, Brillo E, Gerli S. Progesterone in normal and pathological pregnancy. Horm Mol Biol Clin Investig. 2016 Jul 1;27(1):35-48. doi: 10.1515/hmbci-2016-0038.
- Neumann K, Masuch A, Vonthein R, Depenbusch M, Schultze-Mosgau A, Eggersmann TK, Griesinger G. Dydrogesterone and 20alpha-dihydrodydrogesterone plasma levels on day of embryo transfer and clinical outcome in an anovulatory programmed frozen-thawed embryo transfer cycle: a prospective cohort study. Hum Reprod. 2022 May 30;37(6):1183-1193. doi: 10.1093/humrep/deac045.
- Tournaye H, Sukhikh GT, Kahler E, Griesinger G. A Phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum Reprod. 2017 May 1;32(5):1019-1027. doi: 10.1093/humrep/dex023.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- Aktenzeichen: 18-005
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Blodprøver og mikrobiologiske swaps
-
Rigshospitalet, DenmarkRekrutteringAkut myeloid leukæmi (AML)Danmark