Клиническое когортное исследование эндокринологии и вагинального/эндометриального микробиома лютеиновой фазы при вспомогательной репродукции
Проспективное клиническое когортное исследование эндокринологии и вагинального/эндометриального микробиома лютеиновой фазы и беременности после переноса эмбрионов при вспомогательной репродукции
Обоснование:
Гормон прогестерон выполняет разные функции. Во время беременности это жизненно важно для ее поддержания. На ранних сроках беременности прогестерон синтезируется желтым телом (ЖТ). Его продукция перемещается из КЛ в плаценту через несколько недель беременности. Этот процесс называется лютеоплацентарным сдвигом. Тем не менее, точное время лютеоплацентарного сдвига остается неизвестным. Кроме того, характеристики повышения плацентарного прогестерона и его значение для течения беременности до сих пор не изучены.
Кроме того, недавние исследования показали влияние аномальной микробиоты влагалища на вероятность достижения и сохранения беременности. Мало что известно о возможных перекрестных связях между эндокринологией и микробиотой влагалища/эндометрия, поэтому это исследование направлено на изучение возможных ассоциаций такого рода.
Задача:
Основная цель этого исследования - оценить момент времени лютеоплацентарного сдвига у пациенток, достигших беременности после переноса криоконсервированных эмбрионов после циклов ЭКО/ИКСИ. Второстепенными целями являются изучение характеристик повышения уровня плацентарного прогестерона и его функции в качестве предиктора течения и развития беременности, а также изучение микробиоты влагалища/эндометрия на исходном уровне и изменений, связанных со переходом в лютеиновую фазу и ранней беременностью, и их потенциальной связи. к исходу беременности.
Дизайн исследования:
Проспективное многоцентровое обсервационное клиническое когортное исследование. Для основной цели также будут ретроспективно проанализированы данные из одного центра.
Исследуемая популяция:
Пациентки женского пола в возрасте от 18 до 45 лет, перенесшие эмбрионы после замораживания и оттаивания 2PN ооцитов или эмбрионов.
Вмешательства: забор крови, вагинальные/эндометриальные мазки, анализы эндокринной системы и микробиома.
Параметры/конечные точки исследования:
Основным параметром является момент времени повышения уровня прогестерона при беременности по отношению к исходному уровню прогестерона по статусу беременности. Во-вторых, наклон и величина увеличения плацентарного прогестерона и его актуальность в качестве предиктора течения и развития беременности/детей. Кроме того, параметром этого исследования является вагинальная микробиота женщин, перенесших перенос эмбрионов, и женщин на ранних сроках беременности.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Введение и обоснование Прогестерон является стероидным гормоном с различными функциями. В лютеиновую фазу менструального цикла повышенный уровень прогестерона поддерживает эндометрий. Среди прочего, он стимулирует секрецию желез и регулирует структуру секретируемых белков эндометрия, чтобы обеспечить благоприятную среду для имплантации эмбриона. Внезапное снижение уровня прогестерона приводит к отторжению эндометрия и, как следствие, к менструальным кровотечениям. Таким образом, повышенный уровень прогестерона жизненно важен для сохранения беременности после успешной имплантации эмбриона. Прогестерон вырабатывается желтым телом (ЖТ), реликтом фолликула Граафа, после овуляции в лютеиновую фазу менструального цикла и в первые недели беременности. Предполагается, что срок службы CL составляет несколько недель.
Перед лютеолизом КС продукция прогестерона перемещается из КС в плаценту, что обеспечивает сохранение беременности. Этот процесс называется лютеоплацентарным сдвигом. Адекватное увеличение плацентарного прогестерона жизненно важно для сохранения беременности, а низкий уровень прогестерона может указывать на неадекватное развитие ранних беременностей. Однако лабораторное измерение прогестерона с помощью обычных методов ELISA не позволяет отличить плацентарный прогестерон от прогестерона, продуцируемого КЛ.
Это одна из причин, почему до сих пор мало известно о точном моменте времени лютеоплацентарного сдвига. В 1972 г. сообщалось о снижении уровня прогестерона и последующем невынашивании беременности у n=12 пациенток после овариэктомии или лютеэктомии на 8-й неделе гестации, но не при операциях, имевших место на 9-й неделе гестации (n=5 пациенток). Это согласуется с измерениями in vitro, проведенными в 1985 году в культуре плацентарных органов, которые показывают способность к выработке прогестерона между 6-й и 8-й неделями беременности. В 1990 г. у женщин (n=17) с отсутствием яичников и постоянным экзогенным введением прогестерона, достигших беременности по программе донорства яйцеклеток, наблюдалось значительное повышение уровня прогестерона на 9-й неделе гестации. Это контрастирует с исследованием в аналогичных условиях, проведенным в 1991 году у n = 9 женщин, которые сообщили о начале выработки эндогенного прогестерона примерно на 5-й неделе беременности. Кроме того, даже само существование лютеоплацентарного сдвига было поставлено под сомнение из-за широкого диапазона уровней прогестерона, наблюдаемого у женщин, успешно забеременевших с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
Более того, предполагалось, что 17-ОН прогестерон (17-ОНР) вырабатывается исключительно КЛ на ранних сроках беременности. Это подтверждается исследованием, в котором было обнаружено, что уровни 17-ОНР в крови и васкуляризация КЛ снижаются с 5-й по 11-ю неделю беременности, что свидетельствует о наличии лютеоплацентарного сдвига.
Таким образом, мало что известно о точном моменте времени лютеоплацентарного сдвига.
Во-вторых, до настоящего времени не изучены должным образом наклон и величина увеличения плацентарного прогестерона и его значимость как индикатора позднего течения беременности.
При обычном уходе за пациентками, перенесшими криоконсервированные эмбрионы после цикла ЭКО/ИКСИ, используют добавки с эстрадиолом и прогестероном для обеспечения ановуляции во время менструального цикла для оптимального времени переноса эмбрионов. Долгое время вагинальное применение микронизированного прогестерона было стандартом лечения для этой цели. В марте 2017 года исследование LOTUS I показало не меньшую эффективность при пероральном приеме (3 x 10 мг) дидрогестерона, ретропрогестерона, такой же профиль безопасности и более высокую частоту живорождения примерно на +5% по сравнению с микронизированным вагинальным прогестероном у пациентов, проходящих ВРТ. Эти результаты подтверждаются Кокрановским обзором, включающим 94 рандомизированных исследования. Таким образом, в рутинном лечении стандартный режим поддержки лютеина (LPS) для всех пациентов с ВРТ был изменен на пероральный прием 30 мг дидрогестерона ежедневно на кафедре гинекологической эндокринологии и репродуктивной медицины Университета Любека.
В отличие от микронизированного прогестерона, химические свойства дидрогестерона исключают его обнаружение при лабораторных измерениях прогестерона, за исключением небольшой доли перекрестной реактивности. Это обстоятельство позволяет проводить анализ эндогенного прогестерона, несмотря на одновременный прием дигидрогестерона.
У пациентов, подвергающихся переносу криоконсервированных эмбрионов, использование режима дидрогестерона для ЛПС дает уникальную возможность подробно изучить временной момент и величину продукции эндогенного прогестерона (т. е. лютеинового сдвига). Выбор протокола (дополнение экзогенными половыми стероидами или естественный цикл) осуществляется, когда лечение планируется на основе регулярности цикла и предпочтений пациента.
Недавние исследования показали влияние аномальной микробиоты влагалища на прогнозирование беременности и доклиническую потерю беременности при лечении ЭКО. Таким образом, это исследование направлено на изучение возможных перекрестных связей между эндокринным профилем, микробиотой влагалища и эндометрия и установлением и поддержанием беременности.
Кроме того, возможные различия в характере вагинальных кровотечений между различными группами режимов криоконсервации до сих пор не оценивались. Это исследование направлено на изучение того, может ли режим криоконсервации влиять на характер вагинальных кровотечений.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Georg Griesinger, MD
- Номер телефона: +49451 50577810
- Электронная почта: georg.griesinger@uni-luebeck.de
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Tanja Eggersmann, MD
- Номер телефона: +49451 50577810
- Электронная почта: tanja.eggersmann@uksh.de
Места учебы
-
-
-
Duesseldorf, Германия, 40225
- Рекрутинг
- Universitätsklinikum Düsseldorf,UniKiD
-
Контакт:
- Philippos Edimiris, MD
- Номер телефона: +49 211 81-04060
- Электронная почта: edimiris@unikid.de
-
Контакт:
- Jan S Krüssel, Prof. Dr.
- Номер телефона: +49 211 81-04060
- Электронная почта: Jan-Steffen.Kruessel@med.uni-duesseldorf.de
-
Kiel, Германия, 24105
- Рекрутинг
- Universitäres Kinderwunschzentrum
-
Контакт:
- Sören von Otte, PD Dr.
- Номер телефона: 0431 500-92220
- Электронная почта: soeren.vonotte@uksh.de
-
Luebeck, Германия
- Рекрутинг
- University of Luebeck
-
Контакт:
- Georg Griesinger, MD
- Электронная почта: georg.griesinger@uni-luebeck.de
-
-
Saarland
-
Saarbrücken, Saarland, Германия, 66113
- Рекрутинг
- IVF-SAAR
-
Контакт:
- Sascha Tauchert, MD
- Номер телефона: 0681-93632-0
- Электронная почта: S.Tauchert@ivf-saar.de
-
Контакт:
- Lars Happel, MD
- Номер телефона: 0681-93632-0
- Электронная почта: zentrum@ivf-saar.de
-
-
Schleswig-Holstein
-
Lübeck, Schleswig-Holstein, Германия, 23562
- Рекрутинг
- Universitäres Kinderwunschzentrum Lübeck
-
Контакт:
- Georg Griesinger, Prof Dr MSc
- Номер телефона: +49 451 50577810
- Электронная почта: georg.griesinger@uksh.de
-
Контакт:
- Tanja Eggersmann, MD
- Номер телефона: +49 451 50577810
- Электронная почта: tanjakristina.eggersmann@uksh.de
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
Критерии включения:
- Пациенты в возрасте от 18 до 45 лет
- Перенос криоконсервированных эмбрионов
Критерий исключения:
- Цикл переноса свежих эмбрионов ЭКО/ИКСИ
- Доказательства овуляции на УЗИ до переноса эмбрионов, подтвержденные фолликулом ≥14 мм или прогестероном ≥1,0 мкг/л в запрограммированных циклах
- Пороки развития матки, аномалии эндометрия (на УЗИ или при предыдущей гистероскопии)
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Наблюдательные модели: Когорта
- Временные перспективы: Перспективный
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Прогинова/Дидрогестерон
|
Анализ крови и анализ микробиоты влагалища.
|
|
Спонтанный цикл
|
Анализ крови и анализ микробиоты влагалища.
|
|
Прогинова/Криноне
|
Анализ крови и анализ микробиоты влагалища.
|
|
Другие лекарства
|
Анализ крови и анализ микробиоты влагалища.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Уровень прогестерона в сыворотке (микрограмм/литр).
Временное ограничение: 31.12. 2020
|
31.12. 2020
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Изменение вагинального микробиома между фолликулярной фазой, лютеиновой фазой и ранним сроком беременности
Временное ограничение: 31.12.2022
|
31.12.2022
|
|
Паттерн вагинальных кровотечений в лютеиновую фазу и на ранних сроках беременности в циклах переноса замороженных-размороженных эмбрионов
Временное ограничение: 31.12.2022
|
31.12.2022
|
|
Ассоциация эндокринных показателей и кровотечений, состояния микробиома и результатов лечения
Временное ограничение: 31.12.2022
|
31.12.2022
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Georg Griesinger, MD, Sektion für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Haahr T, Jensen JS, Thomsen L, Duus L, Rygaard K, Humaidan P. Abnormal vaginal microbiota may be associated with poor reproductive outcomes: a prospective study in IVF patients. Hum Reprod. 2016 Apr;31(4):795-803. doi: 10.1093/humrep/dew026. Epub 2016 Feb 23.
- van Oostrum N, De Sutter P, Meys J, Verstraelen H. Risks associated with bacterial vaginosis in infertility patients: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2013 Jul;28(7):1809-15. doi: 10.1093/humrep/det096. Epub 2013 Mar 29.
- van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C, Kremer JA, Metwally M. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 7;2015(7):CD009154. doi: 10.1002/14651858.CD009154.pub3.
- Rommler A, Kreuzer E. [Endocrinologic aspects of habitual abortion]. Zentralbl Gynakol. 2001 Jun;123(6):344-52. doi: 10.1055/s-2001-16284. German.
- Csapo AI, Pulkkinen MO, Ruttner B, Sauvage JP, Wiest WG. The significance of the human corpus luteum in pregnancy maintenance. I. Preliminary studies. Am J Obstet Gynecol. 1972 Apr 15;112(8):1061-7. doi: 10.1016/0002-9378(72)90181-0.
- Ogino M. Productivity of estrogens by human placental organ culture at different stages of gestation. Endocrinol Jpn. 1985 Oct;32(5):607-13. doi: 10.1507/endocrj1954.32.607.
- Devroey P, Camus M, Palermo G, Smitz J, Van Waesberghe L, Wisanto A, Wijbo I, Van Steirteghem AC. Placental production of estradiol and progesterone after oocyte donation in patients with primary ovarian failure. Am J Obstet Gynecol. 1990 Jan;162(1):66-70. doi: 10.1016/0002-9378(90)90822-o.
- Scott R, Navot D, Liu HC, Rosenwaks Z. A human in vivo model for the luteoplacental shift. Fertil Steril. 1991 Sep;56(3):481-4. doi: 10.1016/s0015-0282(16)54544-0.
- Azuma K, Calderon I, Besanko M, MacLachlan V, Healy DL. Is the luteo-placental shift a myth? Analysis of low progesterone levels in successful art pregnancies. J Clin Endocrinol Metab. 1993 Jul;77(1):195-8. doi: 10.1210/jcem.77.1.7686913.
- Tulchinsky D, Simmer HH. Sources of plasma 17alpha-hydroxyprogesterone in human pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1972 Dec;35(6):799-808. doi: 10.1210/jcem-35-6-799. No abstract available.
- Jarvela IY, Ruokonen A, Tekay A. Effect of rising hCG levels on the human corpus luteum during early pregnancy. Hum Reprod. 2008 Dec;23(12):2775-81. doi: 10.1093/humrep/den299. Epub 2008 Aug 10.
- Graspeuntner S, Bohlmann MK, Gillmann K, Speer R, Kuenzel S, Mark H, Hoellen F, Lettau R, Griesinger G, Konig IR, Baines JF, Rupp J. Microbiota-based analysis reveals specific bacterial traits and a novel strategy for the diagnosis of infectious infertility. PLoS One. 2018 Jan 9;13(1):e0191047. doi: 10.1371/journal.pone.0191047. eCollection 2018.
- Gellersen B, Brosens JJ. Cyclic decidualization of the human endometrium in reproductive health and failure. Endocr Rev. 2014 Dec;35(6):851-905. doi: 10.1210/er.2014-1045. Epub 2014 Aug 20.
- Di Renzo GC, Giardina I, Clerici G, Brillo E, Gerli S. Progesterone in normal and pathological pregnancy. Horm Mol Biol Clin Investig. 2016 Jul 1;27(1):35-48. doi: 10.1515/hmbci-2016-0038.
- Neumann K, Masuch A, Vonthein R, Depenbusch M, Schultze-Mosgau A, Eggersmann TK, Griesinger G. Dydrogesterone and 20alpha-dihydrodydrogesterone plasma levels on day of embryo transfer and clinical outcome in an anovulatory programmed frozen-thawed embryo transfer cycle: a prospective cohort study. Hum Reprod. 2022 May 30;37(6):1183-1193. doi: 10.1093/humrep/deac045.
- Tournaye H, Sukhikh GT, Kahler E, Griesinger G. A Phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum Reprod. 2017 May 1;32(5):1019-1027. doi: 10.1093/humrep/dex023.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- Aktenzeichen: 18-005
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .