Estudo de coorte clínica sobre endocrinologia e microbioma vaginal/endometrial da fase lútea em reprodução assistida
Estudo prospectivo de coorte clínica sobre endocrinologia e microbioma vaginal/endometrial da fase lútea e gravidez após transferência de embriões em reprodução assistida
Justificativa:
O hormônio progesterona tem funções diferentes. Na gravidez, é vital para a manutenção da mesma. No início da gravidez, a progesterona é sintetizada pelo corpo lúteo (CL). Sua produção muda do CL para a placenta após várias semanas de gestação. Este processo é denominado deslocamento luteoplacentário. Ainda assim, o momento exato do deslocamento luteoplacentário permanece desconhecido. Além disso, as características do aumento da progesterona placentária e sua relevância para o curso da gravidez não foram estudadas até o momento.
Além disso, estudos recentes mostraram uma influência da microbiota vaginal anormal na probabilidade de alcançar e manter a gravidez. Pouco se sabe sobre possíveis ligações cruzadas entre endocrinologia e microbiota vaginal/endometrial, razão pela qual este estudo visa investigar possíveis associações desse tipo.
Objetivo:
O objetivo principal deste estudo é avaliar o ponto temporal do deslocamento luteoplacentário em pacientes que engravidam após a transferência de embriões criopreservados subsequentemente a ciclos de fertilização in vitro/ICSI. Os objetivos secundários são estudar as características do aumento de progesterona placentária e sua função como um preditor do curso e desenvolvimento de gestações e estudar a microbiota vaginal/endometrial na linha de base e as alterações associadas à mudança para a fase lútea e início da gravidez e como isso potencialmente se relaciona ao desfecho da gravidez.
Design de estudo:
Estudo de coorte clínico observacional, prospectivo, multicêntrico. Para o objetivo primário, os dados de um único centro também serão analisados retrospectivamente.
População do estudo:
Pacientes do sexo feminino de 18 a 45 anos submetidas à transferência de embriões após congelamento e descongelamento de oócitos ou embriões 2PN.
Intervenções: Retirada de sangue, esfregaços vaginais/endometriais e análises endócrinas e de microbioma.
Parâmetros/pontos finais do estudo:
O principal parâmetro é o ponto temporal do aumento de progesterona na gravidez em relação aos níveis iniciais de progesterona por estado de gravidez. Secundário, inclinação e magnitude do aumento da progesterona placentária e sua relevância como preditor para o curso e desenvolvimento de gestações/bebês. Além disso, a microbiota vaginal de mulheres submetidas à transferência de embriões e de mulheres no início da gravidez são parâmetros deste estudo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Introdução e justificativa A progesterona é um hormônio esteróide com diferentes funções. Na fase lútea do ciclo menstrual, níveis elevados de progesterona mantêm o endométrio. Entre outros, estimula a secreção glandular e ajusta o padrão de proteínas secretadas do endométrio para fornecer um ambiente de suporte para a implantação do embrião. Um declínio súbito nos níveis de progesterona leva à descamação endometrial e, portanto, ao sangramento menstrual. Assim, níveis elevados de progesterona são vitais para manter a gravidez após a implantação bem-sucedida do embrião. A progesterona é produzida pelo corpo lúteo (CL), um remanescente do folículo de Graaf, após a ovulação na fase lútea do ciclo menstrual e nas primeiras semanas de gravidez. Presume-se que a vida útil do CL seja de várias semanas.
Antes da luteólise do CL, a produção de progesterona muda do CL para a placenta, o que garante a manutenção da gravidez. Este processo é denominado deslocamento luteoplacentário. O aumento adequado de progesterona placentária é vital para a manutenção da gravidez e níveis baixos de progesterona podem indicar desenvolvimento inadequado de gestações precoces. No entanto, a medição laboratorial da progesterona por técnicas convencionais de ELISA não consegue distinguir entre a progesterona placentária e a progesterona produzida pelo CL.
Esta é uma das razões pelas quais ainda pouco se sabe sobre o ponto de tempo exato da mudança luteoplacentária. Em 1972, foi relatado um declínio da progesterona e subsequente perda da gravidez para n = 12 pacientes após ovariectomia ou luteectomia na 8ª semana de gestação, mas não para operações realizadas na 9ª semana de gestação (n = 5 pacientes). Isso está de acordo com medições in vitro de 1985 em uma cultura de órgão placentário que mostra a capacidade de produção de progesterona entre a 6ª e a 8ª semana de gestação. Em 1990 foi observado em mulheres (n=17) com ausência de ovários e administração constante de progesterona exógena que engravidavam por programa de doação de óvulos um aumento significativo de progesterona na 9ª semana gestacional. Isso contrasta com um estudo em um cenário semelhante de 1991 em n = 9 mulheres que relataram o início da produção endógena de progesterona por volta da 5ª semana de gestação. Além disso, até mesmo a existência do deslocamento luteoplacentário em si foi questionada por causa de uma ampla gama de níveis de progesterona observados em mulheres que obtiveram gestações bem-sucedidas pela técnica de reprodução assistida (ART).
Além disso, suspeitava-se que a progesterona 17-OH (17-OHP) fosse produzida apenas pelo CL no início da gravidez. Isso é apoiado por um estudo que encontrou níveis sanguíneos de 17-OHP e vascularização do CL diminuindo da 5ª até a 11ª semana de gestação, sugerindo a ocorrência de deslocamento luteoplacentário.
Em resumo, pouco se sabe sobre o momento exato do deslocamento luteoplacentário.
Em segundo lugar, até o momento, a inclinação e a magnitude do aumento da progesterona placentária e sua relevância como indicador para o último curso da gravidez não foram devidamente estudadas.
Nos cuidados de rotina, pacientes submetidas à transferência de embriões criopreservados subsequentemente a um ciclo de fertilização in vitro/ICSI usam suplementação de estradiol e progesterona para garantir a anovulação durante o ciclo menstrual para otimizar o momento da transferência de embriões. Por muito tempo, a aplicação vaginal de progesterona micronizada tem sido o padrão de atendimento para esse fim. Em março de 2017, o estudo LOTUS I mostrou não inferioridade para a ingestão oral (3 x 10 mg) de didrogesterona, uma retroprogesterona, um mesmo perfil de segurança e uma maior taxa de nascidos vivos de aproximadamente +5% versus progesterona vaginal micronizada para pacientes em ART. Esses achados são apoiados por uma revisão Cochrane compreendendo 94 estudos randomizados. Portanto, nos cuidados de rotina, o regime padrão de suporte lúteo (LPS) para todos os pacientes de ART foi alterado para ingestão oral de 30 mg de didrogesterona diariamente no Departamento de Endocrinologia Ginecológica e Medicina Reprodutiva da Universidade de Luebeck.
Ao contrário da progesterona micronizada, as propriedades químicas da didrogesterona impedem a detecção em medições laboratoriais de progesterona, exceto por uma pequena fração de reações cruzadas. Esta circunstância permite uma análise da progesterona endógena, apesar da suplementação de dihidrogesterona ao mesmo tempo.
Em pacientes submetidos à transferência de embriões criopreservados, a utilização de um regime de didrogesterona para LPS oferece a oportunidade única de estudar em detalhes o ponto no tempo e a magnitude da produção endógena de progesterona (ou seja, o deslocamento lúteo). A escolha do protocolo (suplementação com esteróides sexuais exógenos ou ciclo natural) é tomada, quando o tratamento é planejado com base na regularidade do ciclo e nas preferências do paciente.
Estudos recentes mostraram uma influência da microbiota vaginal anormal para a previsão de gravidez e para a perda pré-clínica da gravidez no tratamento de fertilização in vitro. Portanto, este estudo tem como objetivo investigar possíveis ligações cruzadas entre perfil endócrino, microbiota vaginal e endometrial e o estabelecimento e manutenção da gravidez.
Além disso, possíveis diferenças no padrão de sangramento vaginal entre diferentes grupos de regimes de criopreservação não foram avaliadas até o momento. Este estudo tem como objetivo investigar se os padrões de sangramento vaginal podem ser influenciados pelo regime de criopreservação.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Georg Griesinger, MD
- Número de telefone: +49451 50577810
- E-mail: georg.griesinger@uni-luebeck.de
Estude backup de contato
- Nome: Tanja Eggersmann, MD
- Número de telefone: +49451 50577810
- E-mail: tanja.eggersmann@uksh.de
Locais de estudo
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Duesseldorf, Alemanha, 40225
- Recrutamento
- Universitätsklinikum Düsseldorf,UniKiD
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Contato:
- Philippos Edimiris, MD
- Número de telefone: +49 211 81-04060
- E-mail: edimiris@unikid.de
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Contato:
- Jan S Krüssel, Prof. Dr.
- Número de telefone: +49 211 81-04060
- E-mail: Jan-Steffen.Kruessel@med.uni-duesseldorf.de
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Kiel, Alemanha, 24105
- Recrutamento
- Universitäres Kinderwunschzentrum
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Contato:
- Sören von Otte, PD Dr.
- Número de telefone: 0431 500-92220
- E-mail: soeren.vonotte@uksh.de
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Luebeck, Alemanha
- Recrutamento
- University of Luebeck
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Contato:
- Georg Griesinger, MD
- E-mail: georg.griesinger@uni-luebeck.de
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Saarland
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Saarbrücken, Saarland, Alemanha, 66113
- Recrutamento
- IVF-SAAR
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Contato:
- Sascha Tauchert, MD
- Número de telefone: 0681-93632-0
- E-mail: S.Tauchert@ivf-saar.de
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Contato:
- Lars Happel, MD
- Número de telefone: 0681-93632-0
- E-mail: zentrum@ivf-saar.de
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Schleswig-Holstein
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Lübeck, Schleswig-Holstein, Alemanha, 23562
- Recrutamento
- Universitäres Kinderwunschzentrum Lübeck
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Contato:
- Georg Griesinger, Prof Dr MSc
- Número de telefone: +49 451 50577810
- E-mail: georg.griesinger@uksh.de
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Contato:
- Tanja Eggersmann, MD
- Número de telefone: +49 451 50577810
- E-mail: tanjakristina.eggersmann@uksh.de
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes de 18 a 45 anos
- Transferência de embriões criopreservados
Critério de exclusão:
- Ciclo de transferência de embrião fresco FIV/ICSI
- Evidência de ovulação em ultrassom anterior à transferência do embrião confirmada por folículo ≥14mm ou progesterona ≥1,0 µg/l em ciclos programados
- Malformações do útero, anormalidades endometriais (no ultrassom ou diagnosticadas por histeroscopia prévia)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Coorte
- Perspectivas de Tempo: Prospectivo
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Progynova/Dydrogesterone
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Análise de sangue e análise da microbiota vaginal.
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Ciclo espontâneo
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Análise de sangue e análise da microbiota vaginal.
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Progynova/Crinona
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Análise de sangue e análise da microbiota vaginal.
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Outros medicamentos
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Análise de sangue e análise da microbiota vaginal.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Níveis séricos de progesterona (microgramas/litro).
Prazo: 31.12. 2020
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31.12. 2020
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Alteração do microbioma vaginal entre a fase folicular, a fase lútea e o início da gravidez
Prazo: 31.12.2022
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31.12.2022
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Padrão de sangramento vaginal na fase lútea e início da gravidez em ciclos de transferência de embriões congelados e descongelados
Prazo: 31.12.2022
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31.12.2022
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Associação de valores endócrinos e sangramento, estado do microbioma e resultado do tratamento
Prazo: 31.12.2022
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31.12.2022
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Georg Griesinger, MD, Sektion für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
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- van Oostrum N, De Sutter P, Meys J, Verstraelen H. Risks associated with bacterial vaginosis in infertility patients: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2013 Jul;28(7):1809-15. doi: 10.1093/humrep/det096. Epub 2013 Mar 29.
- van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C, Kremer JA, Metwally M. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 7;2015(7):CD009154. doi: 10.1002/14651858.CD009154.pub3.
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- Neumann K, Masuch A, Vonthein R, Depenbusch M, Schultze-Mosgau A, Eggersmann TK, Griesinger G. Dydrogesterone and 20alpha-dihydrodydrogesterone plasma levels on day of embryo transfer and clinical outcome in an anovulatory programmed frozen-thawed embryo transfer cycle: a prospective cohort study. Hum Reprod. 2022 May 30;37(6):1183-1193. doi: 10.1093/humrep/deac045.
- Tournaye H, Sukhikh GT, Kahler E, Griesinger G. A Phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum Reprod. 2017 May 1;32(5):1019-1027. doi: 10.1093/humrep/dex023.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Aktenzeichen: 18-005
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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