Klinisk kohortstudie om endokrinologi og vaginal/endometrial mikrobiome av lutealfasen i assistert reproduksjon
Prospektiv, klinisk kohortstudie om endokrinologi og vaginal/endometrial mikrobiom i lutealfasen og graviditet etter embryooverføring i assistert reproduksjon
Begrunnelse:
Hormonet progesteron har forskjellige funksjoner. Under graviditet er det viktig for vedlikehold av det. Tidlig i svangerskapet syntetiseres progesteron av Corpus luteum (CL). Produksjonen skifter fra CL til morkaken etter flere svangerskapsuker. Denne prosessen kalles luteoplacental shift. Likevel er det nøyaktige tidspunktet for luteoplacentalskiftet ukjent. Videre er karakteristikkene av placental progesteronøkning og dets relevans for svangerskapsforløpet ikke studert så langt.
Videre har nyere studier vist en påvirkning av unormal vaginal mikrobiota på sannsynligheten for å oppnå og opprettholde graviditet. Lite er kjent om mulige krysskoblinger mellom endokrinologi og vaginal/endometriemikrobiota, og det er grunnen til at denne studien tar sikte på å undersøke mulige assosiasjoner av denne typen.
Objektiv:
Hovedmålet med denne studien er å evaluere tidspunktet for luteoplacentalskiftet hos pasienter som oppnår graviditet etter overføring av kryokonserverte embryoer etter IVF/ICSI-sykluser. Sekundære mål er å studere egenskapene til den placentale progesteronøkningen og dens funksjon som en prediktor for forløpet og utviklingen av svangerskap og å studere vaginal/endometrial mikrobiota ved baseline og endringer forbundet med overgang til lutealfase og tidlig graviditet og hvordan dette potensielt henger sammen. til graviditetsutfallet.
Studere design:
Prospektiv, multisenter, observasjons klinisk kohortstudie. For hovedmålet vil data fra et enkelt senter også bli analysert i ettertid.
Studiepopulasjon:
Kvinnelige pasienter i alderen 18 til 45 år som gjennomgår overføring av embryoer etter frysing og tining av 2PN oocytter eller embryoer.
Intervensjoner: Blodavfall, vaginale/endometrieprøver og endokrine og mikrobiomanalyser.
Studieparametere/endepunkter:
Hovedparameteren er tidspunktet for progesteronøkning i svangerskapet i forhold til initiale progesteronnivåer etter graviditetsstatus. Sekundær, helning og størrelse på placental progesteronøkning og dets relevans som en prediktor for forløp og utvikling av svangerskap/baby. Videre er vaginal mikrobiota av kvinner som gjennomgår embryooverføring og kvinner tidlig i svangerskapet parameter for denne studien.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Introduksjon og begrunnelse Progesteron er et steroidhormon med forskjellige funksjoner. I lutealfasen av menstruasjonssyklusen opprettholder forhøyede progesteronnivåer endometriet. Blant annet stimulerer den kjertelsekresjon og justerer mønsteret av utskilte proteiner i endometrium for å gi et støttende miljø for embryoimplantasjon. En plutselig nedgang i progesteronnivået fører til utfelling av endometriet og dermed menstruasjonsblødning. Forhøyede progesteronnivåer er derfor avgjørende for å opprettholde en graviditet etter vellykket embryoimplantasjon. Progesteron produseres av Corpus luteum (CL), en relikt av Graaf-follikkelen, etter eggløsning i lutealfasen av menstruasjonssyklusen og i de første ukene av svangerskapet. Levetiden til CL antas å være flere uker.
Før luteolyse av CL skifter produksjonen av progesteron fra CL til morkaken som sikrer vedlikehold av svangerskapet. Denne prosessen kalles luteoplacental shift. Tilstrekkelig progesteronøkning i placenta er avgjørende for å opprettholde svangerskapet, og lave progesteronnivåer kan indikere utilstrekkelig utvikling av tidlige graviditeter. Laboratoriemåling av progesteron ved hjelp av konvensjonelle ELISA-teknikker kan imidlertid ikke skille mellom placentaprogesteron og progesteron produsert av CL.
Dette er en grunn til at fortsatt lite er kjent om det nøyaktige tidspunktet for luteoplacentalskiftet. I 1972 ble det rapportert en nedgang i progesteron og påfølgende tap av graviditet for n=12 pasienter etter ovariektomi eller luteektomi i 8. svangerskapsuke, men ikke for operasjoner som fant sted i 9. svangerskapsuke (n= 5 pasienter). Dette er i tråd med in vitro-målinger fra 1985 i en morkakeorgankultur som viser evnen til progesteronproduksjon mellom 6. og 8. svangerskapsuke. I 1990 ble det observert hos kvinner (n=17) med fravær av eggstokker og konstant eksogen progesteronadministrasjon som oppnådde graviditet ved et eggdonasjonsprogram en signifikant progesteronøkning i 9. svangerskapsuke. Dette i motsetning til en studie i en lignende setting fra 1991 på n=9 kvinner som rapporterte utbrudd av endogen progesteronproduksjon rundt 5. svangerskapsuke. I tillegg ble til og med eksistensen av selve luteoplacentalskiftet stilt spørsmål ved på grunn av et bredt spekter av progesteronnivåer observert hos kvinner som oppnådde vellykkede graviditeter ved hjelp av assistert befruktning (ART).
Dessuten ble 17-OH-progesteron (17-OHP) mistenkt å være produsert utelukkende av CL tidlig i svangerskapet. Dette støttes av en studie som fant at 17-OHP-blodnivåer og vaskulariteten til CL avtok fra 5. til 11. svangerskapsuke, noe som tyder på at luteoplacentalskiftet finner sted.
Oppsummert er lite kjent om det nøyaktige tidspunktet for luteoplacentalskiftet.
For det andre, til dags dato har ikke hellingen og størrelsen på den placentale progesteronøkningen og dens relevans som indikator for det siste svangerskapet blitt studert ordentlig.
I rutinemessig behandling bruker pasienter som gjennomgår overføring av kryokonserverte embryoer etter en IVF/ICSI-syklus østradiol og progesterontilskudd for å sikre anovulasjon under menstruasjonssyklusen for optimal timing av embryooverføring. I lang tid har vaginal påføring av mikronisert progesteron vært standardbehandling for dette formålet. I mars 2017 viste LOTUS I-studien non-inferiority for oralt inntak (3 x 10 mg) av dydrogesteron, et retroprogesteron, samme sikkerhetsprofil og en høyere fødselsrate på ca. +5 % sammenlignet med mikronisert vaginalt progesteron for pasienter som gjennomgår ART. Disse funnene støttes av en Cochrane-gjennomgang som omfatter 94 randomiserte studier. Derfor ble standardregimet for luteal støtte (LPS) for alle ART-pasienter i rutinepleie endret til oralt inntak av 30 mg dydrogesteron daglig ved Institutt for gynekologisk endokrinologi og reproduksjonsmedisin ved Universitetet i Luebeck.
I motsetning til mikronisert progesteron utelukker de kjemiske egenskapene til dydrogesteron påvisning i laboratoriemålinger av progesteron bortsett fra en liten del av kryssreaktivitetene. Denne omstendigheten tillater en analyse av endogent progesteron til tross for tilskudd av dihydrogesteron samtidig.
Hos pasienter som gjennomgår overføring av kryokonserverte embryoer gir bruk av et dydrogesteronregime for LPS den unike muligheten til å studere i detalj tidspunktet og størrelsen på endogen progesteronproduksjon (dvs. lutealskiftet). Valg av protokoll (supplering med eksogene kjønnssteroider eller naturlig syklus) tas når behandlingen planlegges basert på regelmessighet i syklusen og pasientens preferanser.
Nyere studier har vist en påvirkning av unormal vaginal mikrobiota for prediksjon av graviditet og for preklinisk graviditetstap i IVF-behandling. Derfor har denne studien som mål å undersøke mulige kryssbindinger mellom endokrin profil, vaginal og endometrial mikrobiota og etablering og vedlikehold av graviditet.
Videre er mulige forskjeller i vaginalt blødningsmønster mellom ulike grupper av kryokonserveringsregimer ikke evaluert så langt. Denne studien tar sikte på å undersøke om vaginale blødningsmønstre kan påvirkes av kryokonserveringsregimet.
Studietype
Registrering (Antatt)
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Georg Griesinger, MD
- Telefonnummer: +49451 50577810
- E-post: georg.griesinger@uni-luebeck.de
Studer Kontakt Backup
- Navn: Tanja Eggersmann, MD
- Telefonnummer: +49451 50577810
- E-post: tanja.eggersmann@uksh.de
Studiesteder
-
-
-
Duesseldorf, Tyskland, 40225
- Rekruttering
- Universitätsklinikum Düsseldorf,UniKiD
-
Ta kontakt med:
- Philippos Edimiris, MD
- Telefonnummer: +49 211 81-04060
- E-post: edimiris@unikid.de
-
Ta kontakt med:
- Jan S Krüssel, Prof. Dr.
- Telefonnummer: +49 211 81-04060
- E-post: Jan-Steffen.Kruessel@med.uni-duesseldorf.de
-
Kiel, Tyskland, 24105
- Rekruttering
- Universitäres Kinderwunschzentrum
-
Ta kontakt med:
- Sören von Otte, PD Dr.
- Telefonnummer: 0431 500-92220
- E-post: soeren.vonotte@uksh.de
-
Luebeck, Tyskland
- Rekruttering
- University of Luebeck
-
Ta kontakt med:
- Georg Griesinger, MD
- E-post: georg.griesinger@uni-luebeck.de
-
-
Saarland
-
Saarbrücken, Saarland, Tyskland, 66113
- Rekruttering
- IVF-SAAR
-
Ta kontakt med:
- Sascha Tauchert, MD
- Telefonnummer: 0681-93632-0
- E-post: S.Tauchert@ivf-saar.de
-
Ta kontakt med:
- Lars Happel, MD
- Telefonnummer: 0681-93632-0
- E-post: zentrum@ivf-saar.de
-
-
Schleswig-Holstein
-
Lübeck, Schleswig-Holstein, Tyskland, 23562
- Rekruttering
- Universitäres Kinderwunschzentrum Lübeck
-
Ta kontakt med:
- Georg Griesinger, Prof Dr MSc
- Telefonnummer: +49 451 50577810
- E-post: georg.griesinger@uksh.de
-
Ta kontakt med:
- Tanja Eggersmann, MD
- Telefonnummer: +49 451 50577810
- E-post: tanjakristina.eggersmann@uksh.de
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter i alderen 18 til 45 år
- Overføring av kryokonserverte embryoer
Ekskluderingskriterier:
- Frisk IVF/ICSI embryooverføringssyklus
- Bevis for eggløsning på ultralyd før embryooverføring bekreftet av en follikkel ≥14 mm eller av et progesteron ≥1,0 µg/l i programmerte sykluser
- Uterusmisdannelser, endometrieavvik (på ultralyd eller diagnostisert ved tidligere hysteroskopi)
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Observasjonsmodeller: Kohort
- Tidsperspektiver: Potensielle
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Progynova/Dydrogesteron
|
Blodanalyse og analyse av vaginal mikrobiota.
|
|
Spontan syklus
|
Blodanalyse og analyse av vaginal mikrobiota.
|
|
Progynova/Crinone
|
Blodanalyse og analyse av vaginal mikrobiota.
|
|
Andre medisiner
|
Blodanalyse og analyse av vaginal mikrobiota.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Serumprogesteronnivåer (mikrogram/liter).
Tidsramme: 31.12. 2020
|
31.12. 2020
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Endring av vaginalt mikrobiom mellom follikulær fase, lutealfase og tidlig graviditet
Tidsramme: 31.12.2022
|
31.12.2022
|
|
Vaginalt blødningsmønster i lutealfasen og tidlig graviditet i frosne-tint embryooverføringssykluser
Tidsramme: 31.12.2022
|
31.12.2022
|
|
Forening av endokrine verdier og blødning, mikrobiomstatus og behandlingsresultat
Tidsramme: 31.12.2022
|
31.12.2022
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Georg Griesinger, MD, Sektion für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Haahr T, Jensen JS, Thomsen L, Duus L, Rygaard K, Humaidan P. Abnormal vaginal microbiota may be associated with poor reproductive outcomes: a prospective study in IVF patients. Hum Reprod. 2016 Apr;31(4):795-803. doi: 10.1093/humrep/dew026. Epub 2016 Feb 23.
- van Oostrum N, De Sutter P, Meys J, Verstraelen H. Risks associated with bacterial vaginosis in infertility patients: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2013 Jul;28(7):1809-15. doi: 10.1093/humrep/det096. Epub 2013 Mar 29.
- van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C, Kremer JA, Metwally M. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 7;2015(7):CD009154. doi: 10.1002/14651858.CD009154.pub3.
- Rommler A, Kreuzer E. [Endocrinologic aspects of habitual abortion]. Zentralbl Gynakol. 2001 Jun;123(6):344-52. doi: 10.1055/s-2001-16284. German.
- Csapo AI, Pulkkinen MO, Ruttner B, Sauvage JP, Wiest WG. The significance of the human corpus luteum in pregnancy maintenance. I. Preliminary studies. Am J Obstet Gynecol. 1972 Apr 15;112(8):1061-7. doi: 10.1016/0002-9378(72)90181-0.
- Ogino M. Productivity of estrogens by human placental organ culture at different stages of gestation. Endocrinol Jpn. 1985 Oct;32(5):607-13. doi: 10.1507/endocrj1954.32.607.
- Devroey P, Camus M, Palermo G, Smitz J, Van Waesberghe L, Wisanto A, Wijbo I, Van Steirteghem AC. Placental production of estradiol and progesterone after oocyte donation in patients with primary ovarian failure. Am J Obstet Gynecol. 1990 Jan;162(1):66-70. doi: 10.1016/0002-9378(90)90822-o.
- Scott R, Navot D, Liu HC, Rosenwaks Z. A human in vivo model for the luteoplacental shift. Fertil Steril. 1991 Sep;56(3):481-4. doi: 10.1016/s0015-0282(16)54544-0.
- Azuma K, Calderon I, Besanko M, MacLachlan V, Healy DL. Is the luteo-placental shift a myth? Analysis of low progesterone levels in successful art pregnancies. J Clin Endocrinol Metab. 1993 Jul;77(1):195-8. doi: 10.1210/jcem.77.1.7686913.
- Tulchinsky D, Simmer HH. Sources of plasma 17alpha-hydroxyprogesterone in human pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1972 Dec;35(6):799-808. doi: 10.1210/jcem-35-6-799. No abstract available.
- Jarvela IY, Ruokonen A, Tekay A. Effect of rising hCG levels on the human corpus luteum during early pregnancy. Hum Reprod. 2008 Dec;23(12):2775-81. doi: 10.1093/humrep/den299. Epub 2008 Aug 10.
- Graspeuntner S, Bohlmann MK, Gillmann K, Speer R, Kuenzel S, Mark H, Hoellen F, Lettau R, Griesinger G, Konig IR, Baines JF, Rupp J. Microbiota-based analysis reveals specific bacterial traits and a novel strategy for the diagnosis of infectious infertility. PLoS One. 2018 Jan 9;13(1):e0191047. doi: 10.1371/journal.pone.0191047. eCollection 2018.
- Gellersen B, Brosens JJ. Cyclic decidualization of the human endometrium in reproductive health and failure. Endocr Rev. 2014 Dec;35(6):851-905. doi: 10.1210/er.2014-1045. Epub 2014 Aug 20.
- Di Renzo GC, Giardina I, Clerici G, Brillo E, Gerli S. Progesterone in normal and pathological pregnancy. Horm Mol Biol Clin Investig. 2016 Jul 1;27(1):35-48. doi: 10.1515/hmbci-2016-0038.
- Neumann K, Masuch A, Vonthein R, Depenbusch M, Schultze-Mosgau A, Eggersmann TK, Griesinger G. Dydrogesterone and 20alpha-dihydrodydrogesterone plasma levels on day of embryo transfer and clinical outcome in an anovulatory programmed frozen-thawed embryo transfer cycle: a prospective cohort study. Hum Reprod. 2022 May 30;37(6):1183-1193. doi: 10.1093/humrep/deac045.
- Tournaye H, Sukhikh GT, Kahler E, Griesinger G. A Phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum Reprod. 2017 May 1;32(5):1019-1027. doi: 10.1093/humrep/dex023.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- Aktenzeichen: 18-005
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .