Kliininen kohorttitutkimus avustetun lisääntymisen luteaalivaiheen endokrinologiasta ja emättimen/endometriumin mikrobiomista
Prospektiivinen kliininen kohorttitutkimus luteaalivaiheen endokrinologiasta ja emättimen/endometriumin mikrobiomista ja raskaudesta alkionsiirron jälkeen avusteisessa lisääntymisessä
Perustelut:
Progesteronihormonilla on erilaisia tehtäviä. Raskauden aikana se on elintärkeää sen ylläpitämiseksi. Raskauden alkuvaiheessa progesteronia syntetisoi corpus luteum (CL). Sen tuotanto siirtyy CL:stä istukkaan useiden raskausviikkojen jälkeen. Tätä prosessia kutsutaan luteoplacentaaliksi siirtymäksi. Silti luteoplacentaalisen siirtymän tarkka aikapiste on edelleen tuntematon. Lisäksi istukan progesteronin lisääntymisen ominaisuuksia ja sen merkitystä raskauden kulun kannalta ei ole toistaiseksi tutkittu.
Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet epänormaalin emättimen mikrobiston vaikutuksen todennäköisyyteen saavuttaa ja säilyttää raskaus. Endokrinologian ja emättimen/endometriumin mikrobiotan mahdollisista ristisidoksista tiedetään vain vähän, minkä vuoksi tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää mahdollisia tällaisia assosiaatioita.
Tavoite:
Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida luteoplacentaalisen siirtymän ajankohtaa potilailla, jotka ovat tulleet raskaaksi kylmäsäilytettyjen alkioiden siirron jälkeen IVF/ICSI-jaksojen jälkeen. Toissijaisena tavoitteena on tutkia istukan progesteronin lisääntymisen ominaisuuksia ja sen toimintaa raskauksien kulun ja kehityksen ennustajana sekä tutkia emättimen/endometriumin mikrobiota lähtötilanteessa ja muutoksia, jotka liittyvät siirtymiseen luteaalivaiheeseen ja varhaiseen raskauteen ja miten tämä mahdollisesti liittyy raskauden lopputulokseen.
Opintojen suunnittelu:
Prospektiivinen, monikeskus, havainnollinen kliininen kohorttitutkimus. Ensisijaisen tavoitteen osalta yhden keskuksen tiedot analysoidaan myös takautuvasti.
Tutkimuspopulaatio:
18–45-vuotiaat naispotilaat, joille siirretään alkioita 2PN-oosyyttien tai alkioiden jäädyttämisen ja sulatuksen jälkeen.
Toimenpiteet: Verenotto, emättimen/endometriumin pyyhkäisynäytteet sekä endokriiniset ja mikrobiomianalyysit.
Tutkimusparametrit/päätepisteet:
Pääparametri on progesteronin nousun aikapiste raskauden aikana suhteessa alkuvaiheen progesteronitasoihin raskauden tilan mukaan. Istukan progesteronin sekundaarinen, kaltevuus ja suuruus lisääntyvät ja sen merkitys raskauksien/vauvojen kulun ja kehityksen ennustajana. Lisäksi alkionsiirtoa saavien ja alkuraskauden aikana olevien naisten emättimen mikrobiota ovat tämän tutkimuksen parametreja.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Johdanto ja perustelut Progesteroni on steroidihormoni, jolla on erilaisia toimintoja. Kuukautiskierron luteaalivaiheessa kohonneet progesteronitasot ylläpitävät kohdun limakalvoa. Se muun muassa stimuloi rauhasten eritystä ja säätelee kohdun limakalvon erittyneiden proteiinien mallia tarjoamaan tukevan ympäristön alkion istutusta varten. Progesteronitason äkillinen lasku johtaa kohdun limakalvon irtoamiseen ja sitä kautta kuukautisvuotoon. Näin ollen kohonneet progesteronitasot ovat elintärkeitä raskauden ylläpitämiseksi onnistuneen alkion istutuksen jälkeen. Progesteronia tuottaa Corpus luteum (CL), joka on Graafin follikkelin jäänne, ovulaation jälkeen kuukautiskierron luteaalivaiheessa ja raskauden ensimmäisinä viikkoina. CL:n käyttöiän oletetaan olevan useita viikkoja.
Ennen CL:n luteolyysiä progesteronin tuotanto siirtyy CL:stä istukkaan, mikä varmistaa raskauden säilymisen. Tätä prosessia kutsutaan luteoplacentaaliksi siirtymäksi. Riittävä istukan progesteronin nousu on elintärkeää raskauden ylläpitämiselle, ja alhaiset progesteronitasot voivat viitata varhaisten raskauksien riittämättömään kehittymiseen. Progesteronin laboratoriomittaukset tavanomaisilla ELISA-tekniikoilla eivät kuitenkaan pysty erottamaan istukan progesteronia ja CL:n tuottamaa progesteronia.
Tämä on yksi syy siihen, miksi luteoplacentaalisen siirtymän tarkasta ajankohdasta tiedetään vielä vähän. Vuonna 1972 ilmoitettiin progesteronin laskusta ja sitä seuraavasta raskauden katoamisesta n = 12 potilaalla munasarjojen tai luteektomian jälkeen 8. raskausviikolla, mutta ei 9. raskausviikon leikkauksissa (n = 5 potilasta). Tämä on yhdenmukainen istukan elinviljelmässä vuonna 1985 tehtyjen in vitro -mittausten kanssa, jotka osoittavat progesteronin tuotannon 6. ja 8. raskausviikon välillä. Vuonna 1990 havaittiin naisilla (n=17), joilla ei ollut munasarjoja ja joilla oli jatkuvaa eksogeenistä progesteronin antoa ja jotka saavuttivat raskauden munasolun luovutusohjelman avulla, progesteronin merkittävä nousu 9. raskausviikolla. Tämä on päinvastoin kuin vuonna 1991 vastaavassa ympäristössä tehdyssä tutkimuksessa n = 9 naisella, jotka ilmoittivat endogeenisen progesteronin tuotannon alkamisesta noin viidennen raskausviikon tienoilla. Lisäksi jopa itse luteoplacentaalisen siirtymän olemassaolo kyseenalaistettiin, koska monet progesteronitasot havaittiin naisilla, jotka saavuttivat onnistuneen raskauden avusteisella lisääntymistekniikalla (ART).
Lisäksi 17-OH-progesteronia (17-OHP) epäiltiin yksinomaan CL:n tuottavan raskauden alkuvaiheessa. Tätä tukee tutkimus, jossa havaittiin, että 17-OHP-tasot veressä ja CL:n verisuonisuus laskivat 5.–11. raskausviikolla, mikä viittaa luteoplacentaaliseen siirtymään.
Yhteenvetona voidaan todeta, että luteoplacentaalisen siirtymän tarkasta ajankohdasta tiedetään vähän.
Toiseksi istukan progesteronin nousun kaltevuutta ja suuruutta ja sen merkitystä indikaattorina raskauden jälkimmäiselle kululle ei ole tähän mennessä tutkittu kunnolla.
Rutiinihoidossa potilaat, joille siirretään kylmäsäilytettyjä alkioita IVF/ICSI-syklin jälkeen, käyttävät estradioli- ja progesteronilisää varmistaakseen anovulaation kuukautiskierron aikana alkionsiirron optimaalisen ajoituksen varmistamiseksi. Mikronisoidun progesteronin levittäminen emättimeen on pitkään ollut standardihoitoa tähän tarkoitukseen. Maaliskuussa 2017 LOTUS I -tutkimus osoitti, että oraalinen dydrogesteronin (3 x 10 mg) saanti ei ole huonompi, retroprogesteroni, sama turvallisuusprofiili ja korkeampi elävänä syntyvyys, noin +5 % verrattuna mikronisoituun emättimen progesteroniin potilailla, joille tehdään ART. Näitä havaintoja tukee Cochrane-katsaus, joka käsittää 94 satunnaistettua tutkimusta. Siksi rutiinihoidossa luteaalituki (LPS) kaikille ART-potilaille muutettiin 30 mg:n dydrogesteronin oraaliseen saantiin Lyypekin yliopiston gynekologisen endokrinologian ja lisääntymislääketieteen laitoksella.
Toisin kuin mikronisoidun progesteronin, dydrogesteronin kemialliset ominaisuudet estävät havaitsemisen laboratorioprogesteronimittauksissa lukuun ottamatta pientä osaa ristireaktiivisuudesta. Tämä seikka mahdollistaa endogeenisen progesteronin analyysin huolimatta dihydrogesteronin lisäyksestä samanaikaisesti.
Potilailla, joille tehdään kylmäsäilytettyjen alkioiden siirto, dydrogesteronihoidon käyttö LPS:ää varten tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden tutkia yksityiskohtaisesti endogeenisen progesteronin tuotannon aikapistettä ja suuruutta (eli luteaalimuutosta). Protokollan valinta (lisäys eksogeenisilla sukupuolisteroideilla tai luonnollinen kierto) valitaan, kun hoito suunnitellaan syklin säännöllisyyden ja potilaan mieltymysten perusteella.
Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet epänormaalin emättimen mikrobiston vaikutuksen raskauden ennustamiseen ja prekliinisen raskauden katoamiseen IVF-hoidossa. Siksi tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia mahdollisia ristiyhteyksiä endokriinisen profiilin, emättimen ja kohdun limakalvon mikrobiotan ja raskauden muodostumisen ja ylläpitämisen välillä.
Lisäksi mahdollisia eroja emättimen verenvuotokuvioissa eri kylmäsäilytyshoitoryhmien välillä ei ole arvioitu tähän mennessä. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia, voivatko emättimen verenvuotomallit vaikuttaa kylmäsäilytysohjelmaan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Georg Griesinger, MD
- Puhelinnumero: +49451 50577810
- Sähköposti: georg.griesinger@uni-luebeck.de
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Tanja Eggersmann, MD
- Puhelinnumero: +49451 50577810
- Sähköposti: tanja.eggersmann@uksh.de
Opiskelupaikat
-
-
-
Duesseldorf, Saksa, 40225
- Rekrytointi
- Universitätsklinikum Düsseldorf,UniKiD
-
Ottaa yhteyttä:
- Philippos Edimiris, MD
- Puhelinnumero: +49 211 81-04060
- Sähköposti: edimiris@unikid.de
-
Ottaa yhteyttä:
- Jan S Krüssel, Prof. Dr.
- Puhelinnumero: +49 211 81-04060
- Sähköposti: Jan-Steffen.Kruessel@med.uni-duesseldorf.de
-
Kiel, Saksa, 24105
- Rekrytointi
- Universitäres Kinderwunschzentrum
-
Ottaa yhteyttä:
- Sören von Otte, PD Dr.
- Puhelinnumero: 0431 500-92220
- Sähköposti: soeren.vonotte@uksh.de
-
Luebeck, Saksa
- Rekrytointi
- University of Luebeck
-
Ottaa yhteyttä:
- Georg Griesinger, MD
- Sähköposti: georg.griesinger@uni-luebeck.de
-
-
Saarland
-
Saarbrücken, Saarland, Saksa, 66113
- Rekrytointi
- IVF-SAAR
-
Ottaa yhteyttä:
- Sascha Tauchert, MD
- Puhelinnumero: 0681-93632-0
- Sähköposti: S.Tauchert@ivf-saar.de
-
Ottaa yhteyttä:
- Lars Happel, MD
- Puhelinnumero: 0681-93632-0
- Sähköposti: zentrum@ivf-saar.de
-
-
Schleswig-Holstein
-
Lübeck, Schleswig-Holstein, Saksa, 23562
- Rekrytointi
- Universitäres Kinderwunschzentrum Lübeck
-
Ottaa yhteyttä:
- Georg Griesinger, Prof Dr MSc
- Puhelinnumero: +49 451 50577810
- Sähköposti: georg.griesinger@uksh.de
-
Ottaa yhteyttä:
- Tanja Eggersmann, MD
- Puhelinnumero: +49 451 50577810
- Sähköposti: tanjakristina.eggersmann@uksh.de
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 18–45-vuotiaat potilaat
- Kryosäilytettyjen alkioiden siirto
Poissulkemiskriteerit:
- Tuore IVF/ICSI alkionsiirtosykli
- Todisteet ovulaatiosta ultraäänellä ennen alkionsiirtoa, jotka vahvistetaan follikkeleilla ≥14 mm tai progesteronilla ≥1,0 µg/l ohjelmoiduissa sykleissä
- Kohdun epämuodostumat, kohdun limakalvon poikkeavuudet (ultraäänitutkimuksessa tai aiemman hysteroskoopin perusteella)
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Kohortti
- Aikanäkymät: Tulevaisuuden
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Progynova/Dydrogesteroni
|
Verianalyysi ja emättimen mikrobiston analyysi.
|
|
Spontaani kierto
|
Verianalyysi ja emättimen mikrobiston analyysi.
|
|
Progynova/Crinone
|
Verianalyysi ja emättimen mikrobiston analyysi.
|
|
Muut Lääkkeet
|
Verianalyysi ja emättimen mikrobiston analyysi.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Seerumin progesteronitasot (mikrogrammaa/litra).
Aikaikkuna: 31.12. 2020
|
31.12. 2020
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Emättimen mikrobiomin muutos follikulaarisen vaiheen, luteaalivaiheen ja alkuraskauden välillä
Aikaikkuna: 31.12.2022
|
31.12.2022
|
|
Emättimen verenvuotokuva luteaalivaiheessa ja varhainen raskaus pakaste-sulatettujen alkionsiirtojaksojen aikana
Aikaikkuna: 31.12.2022
|
31.12.2022
|
|
Endokriinisten arvojen ja verenvuodon, mikrobiomien tilan ja hoitotuloksen yhdistäminen
Aikaikkuna: 31.12.2022
|
31.12.2022
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Georg Griesinger, MD, Sektion für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Haahr T, Jensen JS, Thomsen L, Duus L, Rygaard K, Humaidan P. Abnormal vaginal microbiota may be associated with poor reproductive outcomes: a prospective study in IVF patients. Hum Reprod. 2016 Apr;31(4):795-803. doi: 10.1093/humrep/dew026. Epub 2016 Feb 23.
- van Oostrum N, De Sutter P, Meys J, Verstraelen H. Risks associated with bacterial vaginosis in infertility patients: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2013 Jul;28(7):1809-15. doi: 10.1093/humrep/det096. Epub 2013 Mar 29.
- van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C, Kremer JA, Metwally M. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 7;2015(7):CD009154. doi: 10.1002/14651858.CD009154.pub3.
- Rommler A, Kreuzer E. [Endocrinologic aspects of habitual abortion]. Zentralbl Gynakol. 2001 Jun;123(6):344-52. doi: 10.1055/s-2001-16284. German.
- Csapo AI, Pulkkinen MO, Ruttner B, Sauvage JP, Wiest WG. The significance of the human corpus luteum in pregnancy maintenance. I. Preliminary studies. Am J Obstet Gynecol. 1972 Apr 15;112(8):1061-7. doi: 10.1016/0002-9378(72)90181-0.
- Ogino M. Productivity of estrogens by human placental organ culture at different stages of gestation. Endocrinol Jpn. 1985 Oct;32(5):607-13. doi: 10.1507/endocrj1954.32.607.
- Devroey P, Camus M, Palermo G, Smitz J, Van Waesberghe L, Wisanto A, Wijbo I, Van Steirteghem AC. Placental production of estradiol and progesterone after oocyte donation in patients with primary ovarian failure. Am J Obstet Gynecol. 1990 Jan;162(1):66-70. doi: 10.1016/0002-9378(90)90822-o.
- Scott R, Navot D, Liu HC, Rosenwaks Z. A human in vivo model for the luteoplacental shift. Fertil Steril. 1991 Sep;56(3):481-4. doi: 10.1016/s0015-0282(16)54544-0.
- Azuma K, Calderon I, Besanko M, MacLachlan V, Healy DL. Is the luteo-placental shift a myth? Analysis of low progesterone levels in successful art pregnancies. J Clin Endocrinol Metab. 1993 Jul;77(1):195-8. doi: 10.1210/jcem.77.1.7686913.
- Tulchinsky D, Simmer HH. Sources of plasma 17alpha-hydroxyprogesterone in human pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1972 Dec;35(6):799-808. doi: 10.1210/jcem-35-6-799. No abstract available.
- Jarvela IY, Ruokonen A, Tekay A. Effect of rising hCG levels on the human corpus luteum during early pregnancy. Hum Reprod. 2008 Dec;23(12):2775-81. doi: 10.1093/humrep/den299. Epub 2008 Aug 10.
- Graspeuntner S, Bohlmann MK, Gillmann K, Speer R, Kuenzel S, Mark H, Hoellen F, Lettau R, Griesinger G, Konig IR, Baines JF, Rupp J. Microbiota-based analysis reveals specific bacterial traits and a novel strategy for the diagnosis of infectious infertility. PLoS One. 2018 Jan 9;13(1):e0191047. doi: 10.1371/journal.pone.0191047. eCollection 2018.
- Gellersen B, Brosens JJ. Cyclic decidualization of the human endometrium in reproductive health and failure. Endocr Rev. 2014 Dec;35(6):851-905. doi: 10.1210/er.2014-1045. Epub 2014 Aug 20.
- Di Renzo GC, Giardina I, Clerici G, Brillo E, Gerli S. Progesterone in normal and pathological pregnancy. Horm Mol Biol Clin Investig. 2016 Jul 1;27(1):35-48. doi: 10.1515/hmbci-2016-0038.
- Neumann K, Masuch A, Vonthein R, Depenbusch M, Schultze-Mosgau A, Eggersmann TK, Griesinger G. Dydrogesterone and 20alpha-dihydrodydrogesterone plasma levels on day of embryo transfer and clinical outcome in an anovulatory programmed frozen-thawed embryo transfer cycle: a prospective cohort study. Hum Reprod. 2022 May 30;37(6):1183-1193. doi: 10.1093/humrep/deac045.
- Tournaye H, Sukhikh GT, Kahler E, Griesinger G. A Phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum Reprod. 2017 May 1;32(5):1019-1027. doi: 10.1093/humrep/dex023.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- Aktenzeichen: 18-005
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Verinäytteet ja mikrobiologiset vaihdot
-
Carlos Simon FoundationRekrytointiPreeklampsiaEspanja